摘要
目的：研究多发性硬化症（MS）患者中孤立性（即单领域）认知障碍的频率、特定领域的MRI相关因素及其纵向发展。
方法：348名MS患者（平均年龄48±11岁，67%为女性，244例复发缓解型/52例继发进展型/38例原发进展型）在基线及5年随访时接受了神经心理学评估（扩展版BRB-N）。基线时进行了结构MRI扫描。孤立性认知障碍定义为仅在一个领域（处理速度、记忆、执行功能/工作记忆、注意力）的Z分数低于常模至少1.5个标准差。多领域认知障碍定义为在≥2个领域受损，否则为认知保留。对于孤立性认知障碍的MS患者，采用线性回归探索MRI相关因素。根据可靠变化指数评估孤立性认知障碍随时间的发展。
结果：基线时，108名（31%）MS患者表现为孤立性认知障碍，148名（43%）表现为多领域认知障碍。大多数孤立性认知障碍患者在执行功能/工作记忆（EF/WM；N=37）领域受损，其次是处理速度（IPS；N=25）、记忆（N=23）和注意力（N=23）。孤立性IPS障碍由皮质体积和分数各向异性模型解释（校正R²=0.539，p<0.001）；记忆障碍由皮质体积和海马体积模型解释（校正R²=0.493，p=0.002）；EF/WM和注意力与任何MRI指标均无显著关联。随访时，基线孤立性IPS障碍的MS患者中，11/16（69%）出现认知下降。这一比例在基线其他领域孤立性障碍的MS患者中为18%至31%。
结论：孤立性认知障碍在MS患者中常见，可作为进一步认知恶化的前兆，尤其是当涉及处理速度时。皮质和深部灰质萎缩似乎在孤立性认知障碍中起关键作用。及时检测和针对患者的干预，主要针对IPS，可能有助于延缓进一步的认知衰退。
引言
约50%的多发性硬化症（MS）患者会因认知能力丧失而影响日常功能，可能在工作上遇到问题并最终导致生活质量下降[1, 2]。信息处理速度和视觉空间记忆问题通常首先出现，尽管执行功能和注意力缺陷也常见[3, 4]。
许多研究采用平均认知评分来探讨与潜在病理（如病灶或其他MRI衍生指标）的关系[5,6,7,8]。因此，特定领域的测试表现信息在异质性平均数据中丢失，而这些信息可能对于制定针对患者的认知干预措施很重要。此外，平均认知评分可能掩盖认知障碍，因为一个认知领域的超平均水平可能（部分）补偿另一个领域的低水平。即使其他认知功能完好，单个认知领域的障碍也可能导致日常生活问题[9]。此外，孤立性认知障碍最近被发现对认知随时间变化具有预测价值，尤其是当记忆或处理速度受损时，可预见进一步恶化[4, 10]。这强调需要更好地了解MS患者特定认知障碍的神经生物学相关因素。
因此，我们首先旨在确定长期MS患者队列中不同认知领域孤立性认知障碍的频率和分布。其次，我们检查结构MRI指标是否有助于解释不同形式孤立性认知障碍的神经生物学基础。最后，我们评估孤立性认知障碍随时间的发展，试图识别哪些MS患者最容易发生未来（多领域）认知下降。
材料与方法
受试者
纳入符合McDonald标准[11]诊断的MS患者以及健康对照（阿姆斯特丹MS队列的一部分）进行MRI和神经心理学评估[12, 13]。所有患者均确诊为MS，来自阿姆斯特丹MS中心，且自首次症状起病程达10年。疾病类型在影像检查当天记录。患者接受了不同的疾病修饰药物，包括β-干扰素、醋酸格拉替雷、那他珠单抗或其他免疫抑制剂。以往使用相同数据集的研究探讨了整体认知障碍的功能基础以及平均认知障碍与萎缩的关系[14,15,16]。纳入标准为自首次症状出现起病程至少10年。排除标准为MRI和神经心理学检查前两个月内复发和类固醇治疗，以及神经系统和/或精神共病。教育水平按1至7级评估（从“未完成小学”到“获得大学学位”）[17]。MS患者的残疾程度采用扩展残疾状态量表（EDSS）[18]测量。伦理许可由阿姆斯特丹大学医学中心（VU大学医学中心）机构伦理审查委员会提供，参与者在参与前签署了书面知情同意书。
神经心理学评估与认知表型组成
所有受试者在基线和五年随访时均接受神经心理学评估，包括扩展版Rao简易重复性神经心理学测试组合[19]。测试组合包括选择性提醒测试（SRT；言语记忆[20]），采用故事回忆、长期回忆、一致长期回忆和延迟回忆的平均分；符号数字模态测试（SDMT；信息处理速度[21]），采用90秒内正确书写替代组合的总数；10/36空间回忆测试（SPART；视觉空间记忆[19]），采用直接回忆平均分和延迟回忆平均分；词汇生成测试（WLG；言语流畅性[19]），采用三个试验中60秒内正确反应总数：动物、职业和以字母M开头的单词；Stroop颜色词测试（执行功能——抑制、认知灵活性；卡片1和2用于注意力），干扰表示为卡片3时间减去卡片1和2平均时间[22,23,24,25]；概念转换测试（CST；执行功能——认知灵活性[26]），包括升序数字排序、字母顺序排序以及交替字母和数字排序条件；以及记忆比较测试（MCT；工作记忆[27]），采用四字母试验与一字母试验的时间差。原始测试分数经年龄、性别和教育程度校正，使用基于回归的常模数据（未发表）。
根据每个子测试测量的认知结构，组成四个认知领域：信息处理速度、视觉空间和言语记忆、执行功能和工作记忆、注意力。每个领域使用的测试概览见表1。为生成每个领域的整体得分，该领域内各子测试得分的Z分数经平均。通过生成领域特异性Z分数，我们能够确定MS患者是否在认知上恶化，而不会混合不同认知领域的测试分数。然后，与常模领域数据相比，Z < -1.5的领域得分被分类为“受损”[28, 29]。Z ≥ -1.5的领域分类为“保留”。在基线和随访时，根据每个认知领域的Z分数，在单一领域受损的患者被归类为“孤立性认知障碍”并指定为同名表型，而在两个或更多领域受损的MS患者被指定为“多领域认知障碍”表型。在所有领域均认知保留的MS患者被指定为“认知保留”表型。随后，计算可靠变化指数以检查认知表型随时间的发展。RCI值±≥1.64被认为是可靠变化[30]，使用以下公式计算：
RCI = {[Subject(x)2 - Subject(x)1] - [average(HC2) - average(HC1)]} / SEd
在该公式中，x是单个受试者测试分数。Average(HC)是常模数据的平均值，SEd是健康对照在时间点1和2的差异分数的标准误。在随访时，MS患者根据受影响领域的数量进行分类，方法与基线相同。接下来，当MS患者在随访时受损的认知领域数量多于基线时，定义为认知下降；当随访时受损的认知领域数量与基线相同时，定义为认知稳定；当从基线时≥2个领域受损转变为随访时孤立性认知障碍，或从基线时孤立性认知障碍转变为随访时认知保留时，定义为认知改善。
MRI
所有参与者均使用3T全身系统（General Electric Signa HDxt）成像，配备八通道相控阵头线圈。方案包括用于分割和体积测量的3D T1加权快速扰相梯度回波序列（重复时间[TR]=7.8毫秒，回波时间[TE]=3毫秒，反转时间[TI]=450毫秒，翻转角=12°，1.0毫米矢状切片，0.9×0.9 mm²面内分辨率）、用于白质病灶分割的3D液体衰减反转恢复（FLAIR）序列（TR=8000毫秒，TE=125毫秒，TI=2350毫秒，1.2毫米矢状切片，0.98×0.98 mm²面内分辨率）、用于（近）皮质和小脑病灶检测的双反转恢复序列（TR=8000，TE=125，TI=498/2100，矢状1.2毫米切片，1.12×1.12 mm²面内分辨率），以及用于白质完整性评估的2D扩散张量成像序列，覆盖全脑（五个无方向性加权体积，即b0和30个非共线扩散梯度体积，平面回波成像，b=1000 s/mm²，TR=13000毫秒，TE=91毫秒，翻转角=90°，53层连续轴向切片，厚2.4毫米，2×2 mm²面内分辨率）。
组织完整性与白质及灰质病灶
图像分析步骤的详细概述已发表于Eijlers等人[14]。简言之，白质病灶自动在FLAIR图像上使用k最近邻分类和组织类型先验[12]进行分割。初始分割手动检查准确性，所得掩膜配准到3D-T1图像，并进行病灶填充。对于进一步的体积分析，使用SIENAX和FIRST（均为FSL的一部分；版本5.0.4）[31, 32]。所有体积均使用SIENAX导出的v缩放法进行头围标准化。皮质灰质病灶根据MAGNIMS小组共识建议[33]进行识别。皮质病灶在DIR图像上识别为与周围正常表现灰质相比的高信号区域，面积至少3 mm²。白质完整性表示为分数各向异性（FA），并使用扩散加权图像测量，通过基于纤维束的空间统计管道进行头部运动和涡流畸变校正（FSL的FMRIB扩散工具箱的一部分）。
统计学分析
所有变量使用Kolmogorov-Smirnov检验和直方图检查正态分布，若非正态分布则进行对数转换。组间人口学和影像参数差异对于正态分布变量使用多变量一般线性模型，对于非正态分布变量使用Kruskal-Wallis和Mann-Whitney检验。共线性检查使用Pearson相关系数。若相关性≥0.7，排除与最多其他预测因子相关的预测因子，以防止模型过拟合。然后，对于每个认知领域，使用前向回归模型从MRI指标预测认知功能。预测因子使用校正年龄、性别和教育程度的单变量回归模型预选。仅使用显著候选预测因子进行进一步分析。为检查哪些（基线）人口学和影像测量对确定进一步认知下降具有最大预测价值，使用逻辑回归，以认知下降与认知稳定作为结果变量。使用的输入变量为年龄、性别、EDSS、皮质灰质体积、丘脑体积、海马体积、白质病灶体积和白质完整性。Bonferroni校正后的p≤0.05视为统计学显著。分析使用社会科学统计软件包（SPSS；版本28，芝加哥，伊利诺伊州，美国）进行。
结果
基线认知表现
共纳入348名MS患者和96名健康对照。MS患者从诊断起的平均病程为11.6年（SD=6.9，范围1至34），256/348（73.6%）的MS患者表现出某种形式的认知障碍。在认知障碍的MS患者中，108/256（42.2%）在单一领域受损；其余148/256（58.8%）在≥2个领域受损（见表2）。92/348（26.4%）的MS患者被归类为认知保留。
具有孤立性认知缺陷的MS患者最常在执行功能/工作记忆领域受损（N=37；占孤立性认知障碍MS患者总数的34%）；其中MS患者在抑制（N=11）或认知灵活性（N=10）方面受影响；6名MS患者仅在工作记忆方面受影响；10名MS患者在以上组合方面受影响。共有25名MS患者在IPS方面受损，其次是注意力（N=23）和记忆（N=23）。
共有148名患者（占纳入患者总数的42.5%）在多个认知领域受损。在这148名MS患者中，108名在IPS方面受影响（73.0%），106名在执行功能/工作记忆EF/WM方面受影响（71.6%），100名在记忆方面受影响（67.6%），55名在注意力方面受影响（37.2%）。大多数认知障碍的MS患者在两个领域受损（N=93），其次是三个（N=44）和四个领域（N=11）。
不同表型组之间在人口学特征（即年龄、性别、教育水平）上无差异，但记忆受损组中男性多于IPS组和注意力组。表2提供了各组的人口学和临床数据概览。
所有影像测量均适用于所有MS患者和健康对照，但皮质病灶计数仅适用于208名MS患者（60%），因为部分患者（未）获得DIR序列。各组之间影像测量的比较显示，多领域认知障碍表型的MS患者与CP组MS患者相比，皮质灰质体积（p=0.002）、白质体积（p=0.001）、病灶体积（p=0.013）、丘脑体积（p<0.001）、海马体积（p<0.001）和白质分数各向异性（p=0.008）较低；与对照组相比，皮质灰质体积（p<0.001）、白质体积（p<0.001）、丘脑体积（p<0.001）、海马体积（p<0.001）和白质分数各向异性（p<0.001）较低（见表3）。孤立性认知障碍组之间MRI指标无差异。所有孤立性认知障碍和多领域认知障碍MS患者组均显示白质、丘脑和海马体积低于健康对照。影像测量及表型间差异的详细概览见表3。
孤立性认知缺陷的预测因子
信息处理速度
单变量分析中，IPS与皮质灰质体积（标准化ß=0.386，p<0.001）、白质体积（标准化ß=0.359，p<0.001）、丘脑体积（标准化ß=0.516，p<0.001）、海马体积（标准化ß=0.449，p<0.001）、分数各向异性（标准化ß=0.433，p<0.001）、病灶体积（标准化ß=-0.373，p<0.001）和皮质病灶数量（标准化ß=-0.360，p<0.001）呈正相关。在多变量模型中，皮质灰质体积、白质体积和分数各向异性作为候选预测因子纳入。该模型可解释总方差的53.9%（F(2,20)=13.882，p<0.001，校正R²=0.539）。皮质灰质体积（标准化ß=0.43，p=0.04）和分数各向异性（标准化ß=0.41，p=0.05）作为预测因子保留。
记忆
记忆与皮质灰质体积（标准化ß=0.308，p<0.001）、白质体积（标准化ß=0.267，p<0.001）、丘脑体积（标准化ß=0.402，p<0.001）、海马体积（标准化ß=0.410，p<0.001）、分数各向异性（标准化ß记忆（续）：在多变量模型中，皮质灰质体积、白质体积、丘脑体积和海马体积被选为候选预测因子。该回归模型可解释数据总方差的49.3%（F(2,15)=9.250，p=0.002，校正R²=0.493），其中皮质灰质体积（标准化ß=-0.70，p=0.001）和海马体积（标准化ß=0.36，p=0.05）保留在模型中。
执行功能/工作记忆
EF/WM与皮质灰质体积（标准化ß=0.209，p<0.001）、丘脑体积（标准化ß=0.297，p<0.001）、海马体积（标准化ß=0.197，p<0.001）和分数各向异性（标准化ß=0.263，p<0.001）呈正相关。EF/WM的多变量模型包括皮质灰质体积、丘脑体积、海马体积、分数各向异性和白质体积作为候选预测因子。该模型在当前数据集中未能显著预测EF/WM（F(1,31)=3.261，p=0.081，校正R²=0.066）。
注意力
注意力与年龄（标准化ß=-0.215，p<0.001）、EDSS（标准化ß=-0.181，p=0.001）和病程（标准化ß=-0.231，p<0.001）呈正相关。然而，多变量模型不显著。
基线孤立性认知缺陷的纵向发展
来自240名MS患者（71%）的认知随访数据可用。随时间变化的认知概况详细概览（平均随访时长4.9±0.9年）见表4。纵向评估显示，基线被定义为IPS受损的MS患者中，69%（N=11/16）随时间恶化。其余31%（N=5）保持稳定。基线时具有孤立性认知障碍的MS患者中无一随时间改善。超过半数基线时记忆受损的MS患者（N=9；56%）随时间保持稳定，31%（N=5）的记忆功能进一步恶化，13%（N=2）有所改善。在EF/WM表型中，46%（N=10）的MS患者随时间保持稳定，相等数量的MS患者认知恶化或改善（均为N=7；27%）。基线时在注意力领域受损的MS患者组中，近半数随时间表现出改善（N=7；41%）。注意力组中保持稳定（即在单一认知领域受损）的MS患者转变到记忆或EF/WM领域，但未转向IPS。基线时认知保留的MS患者中，54%（N=39）随时间出现认知下降。这些MS患者大多在记忆（N=10；26%）、EF/WM（N=10；26%）或注意力（N=8；20%）方面恶化。此外，23%（N=9）在随访时表现出多个认知领域的缺陷，从CP转变为多领域认知障碍组。仅一名MS患者仅在IPS方面恶化。基线时认知受损的MS患者中，83.5%仍然保持受损状态。随时间改善的MS患者（N=16）主要在注意力方面改善（N=6；38%），其次是抑制（EF/WM领域的一部分；N=3；19%）、视觉空间记忆（N=3；19%）、工作记忆（N=3；19%）、认知灵活性（N=3；19%）和言语记忆（N=1；6%）。
认知稳定或改善 vs. 认知下降的MS患者
在基线时具有孤立性认知障碍的73名MS患者中，26人在五年内下降（因此转化为多领域认知障碍；见表4），而32人保持稳定，15人表现出认知改善。一项逻辑回归模型评估了不同基线MRI和人口学测量（候选预测因子为年龄、性别、EDSS、皮质灰质体积、丘脑体积和海马体积）对具有孤立性认知缺陷的MS患者随时间认知下降可能性的影响，未提供显著结果（Χ²(7)=10.882，p=0.144），意味着没有特定的MRI测量能预测从孤立性认知缺陷进一步认知下降。
讨论
MS发病十年后，73.6%的MS患者出现某种形式的认知障碍。在当前研究中，大多数MS患者在基线时在多个领域存在认知障碍（因此定义为多领域认知障碍）。42%（N=108）的MS患者在单一认知领域受损（定义为孤立性认知障碍）。考虑到孤立性认知障碍随时间发展的渐进性，后者尤其与（早期）认知康复和针对性干预措施的开发相关。
大多数具有孤立性认知障碍的MS患者在EF/WM方面受损，其次是IPS、记忆和注意力领域。在这项工作中，认知领域是根据测试结构先验定义的，而非基于测试结果回顾性定义。尽管如此，在≥2个领域认知受损的MS患者比例与数据驱动研究中的发现相似[10, 34, 35]。总体而言，我们的发现表明，与近期文献一致，MS患者倾向于随时间从保留状态发展为孤立性认知障碍，再发展为多领域认知障碍[4, 10]。
考虑到孤立性认知下降的预测因子，更低的皮质灰质体积和更差的白质微结构完整性导致IPS缺陷的可能性更大，这与先前关于IPS MRI基础的研究结果一致[9, 36]。此外，更低的皮质灰质和海马体积与记忆问题相关，这两者在文献中也被认为是记忆功能的关键[37,38,39]。在当前数据集中，我们未能识别出EF/WM和注意力的MRI基础。这可能是由于这些领域由四种不同的测试结构（即言语流畅性、认知灵活性、抑制和工作记忆）构成，它们都是执行功能的表现，尽管方式不同[40]。这可能影响了组内变异性，使得预测模型未能产生显著结果。此外，多领域认知障碍组中在EF/WM方面受损的大多数MS患者，仅在四个子分数中的一个上受损。由于我们将EF和WM领域合并，这可能对孤立性认知障碍的分布提供了有偏差的视角。这也可能解释了为什么大多数MS患者在EF/WM而非IPS和记忆方面受影响，以及相对较多的MS患者随时间在EF/WM方面有所改善。另一种解释可能是EF/WM并非基于结构性MRI基础，而是功能性测量[41]，并且EF障碍可能很难通过神经心理学测试捕捉到[42]。
与此一致，旨在预测遭受孤立性认知障碍的MS患者长期认知下降的决定性因素也未产生显著结果。先前的研究表明，在包括当前样本中所有MS患者时，皮质灰质体积对未来认知下降具有最大的预测价值[8]。然而，这是使用平均认知测量进行分析的，对于个体认知领域仍不确定。
在多领域认知障碍组中，大多数纳入的影像参数先验地比遭受孤立性认知障碍、整个CP组和健康对照组的MS患者更差。这表明，基线时神经变性越严重，MS患者的认知状态越差——这在文献中已有广泛描述[10, 35, 43,44,45]。由于每个认知领域的样本量较小且统计效力可能不足，当前样本中表型组之间的领域特异性MRI差异可能被低估了。此外，尽管使用了特定的基于文献的认知下降截断值，认知保留组的MS患者可能已经受到疾病的认知影响。因此，应谨慎解读数据。
对孤立性认知障碍随时间发展的评估显示，遭受孤立性IPS障碍的MS患者随时间认知恶化的可能性是遭受任何其他形式孤立性认知障碍的MS患者的两倍（69% vs. 18-31%）。因此，我们的发现支持现有文献，表明基线IPS障碍可作为进一步认知下降的良好替代指标[4, 46, 47]。总体而言，记忆组的MS患者随时间相对认知稳定。纵向数据中一个有趣的发现是，基线时在注意力组的MS患者似乎有最高机会在随访时转换到CP组。这种潜力可通过及时干预加以利用，正如先前研究所述[48]。需要注意的是，注意力缺陷可能由其他因素模仿，例如睡眠障碍[2, 49]。此外，在基线时有孤立性EF/WM问题的MS患者中，随时间保持认知稳定或改善的比例明显高于IPS和记忆表型组。这可能是由于患者需要同时在更多测试上恶化才能在EF/WM方面下降。
本研究存在一些局限性。首先，尽管总体样本量较大，但每个孤立性认知缺陷组的样本量有限。因此，我们将执行功能和工作记忆领域合并为一组。这可能影响了结果的特异性。然而，我们选择包括多发性硬化症中大多受损的那些认知领域[1, 49]。其次，当前结果应谨慎解读，因为所检查队列中MS患者的平均病程均为十年。因此，研究结果对病程较短或较长MS患者的外部有效性仍有待确定。频繁监测认知，尤其是在MS早期，至关重要，因为它可能指向早期和进一步认知下降的更准确预测因子，并为延缓认知障碍进展提供干预机会。第三，用作回归模型输入预测因子的数量相对较多，因此应谨慎解读。此外，认知领域使用了不同数量的测试进行评估。这可能以消极和积极的方式影响结果，因为当分类基于单个测试时，被错误分类的机会更大。然而，我们不认为Z分数在治疗决策方面是一个连续统：任何方式受影响的患者都应接受认知康复，无论衰退的具体测量值如何。由于没有关于患者日常功能受影响程度的信息，我们无法在患者Z分数≤-2后进一步阐明具体的下降。未来的研究应考虑到这一点。最后，并非所有患者都有皮质病灶数量的信息，因此它们对孤立性认知障碍的影响可能在预测模型中被低估了。
本研究的结果强调，孤立性认知障碍经常存在，并且可以作为MS患者（进一步）认知障碍发展的预测因子，强调了及时评估MS患者认知表现的必要性，正如国际MS和认知学会先前所认可的那样[2]。简短的评估，例如使用BICAMS[50]、MACFIMS[51]或筛查工具如Multiple Screener[52]，可能提供一种在最早阶段识别认知障碍的解决方案，通过识别有认知下降风险的MS患者并提供早期干预。与既往文献一致，减少的皮质灰质和海马体积以及白质完整性的变化可能在那些对未来认知下降最具预测性的孤立性障碍中发挥作用。未来的研究应致力于及时识别认知障碍以及开发针对患者或认知领域特定的干预措施，从IPS领域开始，因为特别是遭受IPS影响的MS患者容易随时间进一步恶化。
数据可用性
未在文章中发表的匿名数据，将在合格研究人员提出合理请求后共享。
参考文献
（参考文献列表，共52篇）
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