锂——一种已有数十年历史的双相情感障碍治疗药物——可能具有超越情绪稳定的潜在神经保护益处。匹兹堡大学的一项探索性临床试验提示，低剂量口服锂可能有助于减缓轻度认知障碍老年患者的言语记忆（即记住和回忆单词及句子的能力）衰退，尤其是在那些携带β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的标志性生物标志之一）的患者中。
该研究发表在《JAMA Neurology》上，其设计旨在回答一个关键的早期问题：锂是否足够有希望，值得开展更大规模的临床试验来减缓阿尔茨海默病相关的认知衰退？
一个长期存在的问题，经过严格检验
该研究由匹兹堡大学精神病学教授、UPMC老年精神病学家阿里尔·吉尔登格斯（Ariel Gildengers）博士领导，他以研究锂对衰老大脑的影响而闻名。吉尔登格斯先前的工作表明，老年双相情感障碍患者长期使用锂与更好的大脑完整性相关——这一发现帮助形成了当前试验的科学依据。
“在先前的一项研究中，我们观察到长期服用锂的老年双相情感障碍患者往往表现出更好的大脑完整性标志，”吉尔登格斯说。“新的问题是，这些明显的神经保护作用是否可能扩展到情绪障碍之外——以及我们能否在前瞻性临床试验中严格检验这一点。”
为了回答这个问题，研究团队纳入了先进脑成像和尖端阿尔茨海默病生物标志物领域的专家。这项为期两年的试验于2024年8月完成，招募了60岁及以上患有轻度认知障碍的成年人，并将他们随机分配接受低剂量锂或安慰剂。
然后，研究人员每年通过详细的认知测试、高分辨率脑成像和生物标志物评估对参与者进行随访。
研究结果——以及未发现的结果
在两年研究期间，接受锂治疗的参与者在一项对言语记忆敏感的测试中显示出较慢的衰退速度——言语记忆是阿尔茨海默病早期已知会下降的认知领域。虽然结果并非决定性的，但该研究在言语记忆方面显示出特别令人鼓舞的迹象。
脑成像分析显示，锂组和安慰剂组的海马体（一个对记忆至关重要的区域）都随时间萎缩。尽管两组之间的总体差异未达到统计学显著性，但探索性分析表明，在β-淀粉样蛋白阳性的参与者中保护作用更大，这指向了一个值得追求的潜在生物学信号。
重要的是，该研究证实，在仔细监测下，低剂量锂对老年人是安全且耐受性良好的，这解决了在该人群中测试该药物的一个主要担忧。
“关键点是锂不能恢复已失去的记忆，”吉尔登格斯强调。“如果这一信号成立，它似乎能够减缓恶化。在设计和解读试验时，这一区别至关重要。”
下一步是什么？
当这项试验大约十年前启动时，基于血液的阿尔茨海默病病理学检测尚未可用。因此，参与者仅根据临床症状入组，只有一部分人最终被证明是β-淀粉样蛋白阳性——这一局限性可能削弱了研究检测更强效果的能力。
“如果我们今天设计这项研究，我们会从一开始就根据β-淀粉样蛋白状态招募参与者，”吉尔登格斯说。“这正是我们下一步计划要做的。”
吉尔登格斯及其合作者目前正在寻求支持，以便根据试点研究的发现开展一项更大、更具决定性的临床试验。下一阶段将使用基于血液的生物标志物来识别最有可能受益的个体，并将招募足够多的参与者，以确定锂是否能切实延缓与阿尔茨海默病相关的认知和神经退行性变化。
“这项研究告诉我们，这种方法是可行的、安全的，并且值得追求，”吉尔登格斯说。“但它也提醒我们，为什么需要谨慎、具有足够统计效力的试验——尤其是在风险如此之高的情况下。”
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