锂——一种已使用数十年的双相情感障碍治疗药物——可能具有超出稳定情绪之外的神经保护潜力。
匹兹堡大学的一项探索性临床试验表明，低剂量口服锂有助于减缓轻度认知障碍老年人的言语记忆（即记住和回忆单词及句子的能力）衰退，尤其是在那些大脑中存在β-淀粉样蛋白（阿尔茨海默病的标志性生物标志物之一）的个体中。
该研究于3月2日发表在《JAMA Neurology》上，旨在回答一个关键的前期问题：锂是否有足够的潜力值得开展更大规模的临床试验，以减缓阿尔茨海默病相关的认知衰退？
一个长期存在的疑问，经过严格检验
该研究由匹兹堡大学精神病学教授、UPMC老年精神病学家阿里尔·吉尔德格斯博士领导，他因其对锂对衰老大脑影响的研究而闻名。吉尔德格斯此前的研究表明，患有双相情感障碍的老年人长期使用锂与更好的大脑完整性相关——这一发现为当前试验的科学依据奠定了基础。
“在先前的研究中，我们观察到长期服用锂的老年双相情感障碍患者往往表现出更好的大脑完整性指标，”吉尔德格斯说。“新的问题是，这些明显的神经保护作用是否可能扩展到情绪障碍之外——以及我们能否通过前瞻性临床试验对此进行严格检验。”
为了回答这个问题，研究团队纳入了先进脑成像和尖端阿尔茨海默病生物标志物领域的专家。这项为期两年的试验于2024年8月完成，招募了60岁及以上患有轻度认知障碍的成年人，并将他们随机分配接受低剂量锂或安慰剂。研究人员随后通过详细的认知测试、高分辨率脑成像和生物标志物评估对参与者进行每年一次的随访。
研究的发现——以及未发现的内容
在两年的研究期间，接受锂治疗的参与者在言语记忆敏感性测试中表现出较慢的衰退速度，言语记忆是阿尔茨海默病早期受损的认知领域。虽然结果并非决定性的，但该研究在言语记忆方面显示出特别令人鼓舞的迹象。
脑成像分析显示，锂组和安慰剂组的海马体（对记忆至关重要的脑区）都随时间萎缩。尽管两组之间的总体差异未达到统计学显著性，但探索性分析表明，在β-淀粉样蛋白阳性的参与者中，保护作用更大，指向一个值得进一步研究的潜在生物学信号。
重要的是，该研究证实，在仔细监测的情况下，低剂量锂在老年人群中是安全且耐受性良好的，这解决了在老年人群中测试该药物的一大主要担忧。
“关键在于锂并不能恢复已失去的记忆，”吉尔德格斯强调。“如果信号成立，它似乎只是减缓了衰退。这个区别在设计试验和解读结果时极为重要。”
下一步是什么
当该试验在近十年前启动时，基于血液的阿尔茨海默病病理学检测尚未可用。因此，参与者仅根据临床症状招募，结果只有一部分人是β-淀粉样蛋白阳性——这一限制可能稀释了研究检测更强效应的能力。
“如果我们今天设计这项研究，我们会从一开始就根据β-淀粉样蛋白状态招募参与者，”吉尔德格斯说。“这正是我们下一步计划的。”
吉尔德格斯及其合作者现在正在寻求支持，以开展一项更大规模、更确定的临床试验，该试验将基于初步研究的结果。下一阶段将使用基于血液的生物标志物来识别最可能受益的个体，并招募足够多的参与者，以确定锂是否能有效延缓与阿尔茨海默病相关的认知和神经退行性变化。
“这项研究告诉我们，这种方法是可行的、安全的，并且值得继续探索，”吉尔德格斯说。“但它也提醒我们，为什么精心设计、具有足够统计效力的试验至关重要——尤其是当风险如此之高时。”
其他资源：
NCT03185208 | 锂作为预防老年人认知障碍的治疗方法 | ClinicalTrials.gov
LATTICE研究：锂延缓轻度认知障碍认知衰退的初步可行性随机对照试验设计
匹兹堡大学阿尔茨海默病研究中心
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