二级预防中不同他汀类药物引发新发糖尿病的风险：基于韩国国民健康保险服务队列的结果Frontiers | Risk of new-onset diabetes across individual statins in secondary prevention: results from the Korean national health insurance service cohort

摘要

引言： 他汀类药物是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）二级预防的基石，但其与新发糖尿病（NODM）的关联尚未完全明确。在相同强度类别内，不同他汀药物之间的NODM风险是否存在差异尚不明确。

方法： 利用韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库，我们确定了2009年至2012年间开始他汀治疗并随访长达5年的29,826名已确诊ASCVD患者。主要终点是NODM的发生，定义为在三年窗口期后出现新的诊断编码并同时使用抗糖尿病药物。次要终点是主要不良心脑血管事件（MACCE）。

结果： 总体而言，11,918名患者（40.0%）发生了NODM。高强度与中等强度他汀组之间的NODM发生率相似（42.9% vs 41.1%）。在中等强度组中，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀（调整后HR 1.07，95% CI 1.01–1.14）、普伐他汀（HR 1.19，95% CI 1.02–1.38）和辛伐他汀（HR 1.15，95% CI 1.06–1.20）与更高的NODM风险相关，而氟伐他汀和匹伐他汀无显著差异。各他汀之间的MACCE发生率相似。

讨论： 在这个全国性的二级预防队列中，尽管心血管结局相似，但不同他汀药物的NODM风险存在差异。这些发现提示他汀的致糖尿病作用可能是药物特异性的，而非统一的类效应，强调了在个体化他汀选择中平衡代谢与心血管获益的重要性。

引言

他汀类药物仍然是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）预防的基石（1, 2），大量随机对照试验证据表明其能显著降低心血管事件（3–5），甚至使动脉粥样硬化斑块负荷消退（6–8）。然而，也有大量证据表明他汀类药物可能增加新发糖尿病（NODM）的风险，尤其是在高强度方案中。荟萃分析和大型试验报告了他汀治疗与糖尿病发生之间的剂量或强度依赖性关系，引发了关于心血管获益与代谢风险平衡的持续争论（9, 10）。

尽管他汀的整体心脏保护作用明显超过其致糖尿病风险，但仍有几个重要问题未解决。首先，虽然已知高强度他汀比低强度他汀或安慰剂增加NODM风险，但尚不清楚相同强度类别内的不同他汀药物是否具有不同的代谢风险。其次，NODM风险在所有患者中并不一致，可能受基线代谢风险、他汀剂量和治疗持续时间的影响——这些因素在亚洲人群中尤为相关，因为亚洲人群在身体成分和胰岛素抵抗特征上与西方人群不同。第三，关于脑血管疾病患者中他汀相关NODM的数据有限，尽管卒中幸存者占长期他汀治疗患者的主要部分。

为了解决这些空白，我们利用韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库进行了一项全国性、基于人群的分析。本研究旨在评估根据他汀强度分类的NODM发生率，并比较相同强度类别内不同他汀药物之间的NODM风险，研究对象为包括冠心病或脑血管疾病的高危队列。

材料与方法

数据来源

本研究使用了韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库的数据，该数据库在强制性全民健康保险体系下覆盖了超过98%的韩国人口，提供全面的健康信息。NHIS数据库包含两个主要组成部分。第一个是索赔数据库，包含患者人口统计学信息、基于国际疾病分类第十版（ICD-10）的诊断代码、住院和门诊就诊记录、处方数据和操作记录。第二个是国家健康筛查数据库，每两年向所有40岁及以上的参保人员提供，包括标准化的人体测量和实验室测量——如身体质量指数（BMI）、血压、空腹血糖、血脂谱，以及自我报告的生活方式因素——如吸烟状况、饮酒量和体力活动。每个受益人被分配一个唯一的居民登记号，允许在医疗机构之间纵向关联索赔和筛查数据。研究方案已通过韩国大学九老医院机构审查委员会的审查并获批豁免。

研究人群

我们从NHIS数据库中确定了2009年1月至2012年12月期间新开他汀处方的所有患者。在此期间首次他汀处方的日期定义为索引日期。为了构建接受他汀用于二级预防的患者队列，我们纳入了有已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）证据的患者，定义为在索引日期前一年内或索引日期当天，有≥1次住院或≥2次门诊就诊记录，主要诊断为急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或卒中（患者选择详情和ICD-10代码见补充表S1、S2）。所有合格患者的随访从索引日期开始。

排除标准如下：（1）索引日期前一年内已存在糖尿病；（2–4）他汀治疗第一年内治疗稳定性标准，包括停用他汀连续超过3个月；第一年内更换他汀类型或改变他汀强度；随访期间超过1年未使用医疗保健服务；（5）可能混淆糖尿病诊断的合并症（如慢性胰腺炎、胰腺癌、库欣综合征）；（6）基线时患有恶性肿瘤；（7）健康筛查中基线协变量数据缺失；（8）索引日期时使用低强度他汀治疗。

应用这些标准后，共有28,994名患有急性心肌梗死、不稳定型心绞痛或卒中并开始他汀治疗的患者纳入最终分析队列（图1）。所有患者从索引日期开始随访，直至首次发生NODM、死亡或完成5年随访。

图1 研究人群筛选流程图。ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；AMI，急性心肌梗死；UA，不稳定型心绞痛；DM，糖尿病；NODM，新发糖尿病；MACCE，主要不良心脑血管事件。

他汀分类

识别了研究期间NHIS数据库中记录的所有他汀处方。根据2013年他汀分类

识别了研究期间NHIS数据库中记录的所有他汀处方。根据2013年ACC/AHA胆固醇治疗指南（补充表S3），将他汀分为高强度或中等强度。低强度他汀的患者被排除在分析之外。在每个强度类别中，进一步单独分析不同的他汀药物，以评估NODM风险的潜在差异。

研究结局

患者从他汀起始的索引日期起随访最多五年，直至最早出现结局事件、死亡或2018年12月31日。参与者在NODM诊断、死亡或研究期结束时被删失，以先发生者为准。

主要终点是NODM的发生。为了减少错误分类并考虑潜在的诊断延迟，他汀起始后的前三年被指定为窗口期。NODM定义为在随访期间同时出现新的糖尿病诊断代码和至少一种抗糖尿病药物的处方。次要终点是主要不良心脑血管事件（MACCE）的发生，定义为心肌梗死、缺血性卒中、颅内出血和全因死亡的复合终点。结局采用先前基于NHIS研究的有效定义进行识别。将MACCE作为次要终点，提供了他汀代谢风险相对于其已确定心血管获益的临床背景。

统计分析

分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均值和标准差（SD）表示。粗发生率计算为每100人年的事件数，基于泊松分布计算95%置信区间（CI）。使用Cox比例风险回归模型估计NODM风险的风险比（HR）和95% CI。多变量模型调整了潜在混杂因素，包括年龄、性别、队列进入年份、身体质量指数（BMI）、收缩压、空腹血糖、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平、心力衰竭病史、高血压、血脂异常、查尔森合并症指数以及饮酒和吸烟史。使用Schoenfeld残差评估比例风险假设。使用Kaplan–Meier方法生成累积发生率曲线，并使用对数秩检验评估组间差异。统计显著性定义为双侧p值<0.05。所有分析均使用SAS软件9.4版（SAS Institute, Cary, NC, USA）进行。

结果

基线特征

共纳入29,826名患者作为二级预防的一线他汀使用者，其中809名（2.7%）接受高强度他汀，29,017名（97.3%）接受中等强度他汀，而832名低强度他汀处方患者被排除在分析之外（图1）。研究人群的平均年龄为60±11岁，49%为男性。主要结局分析的平均随访时间为2.3±1.3年（中位2.1年），次要结局分析为3.3±1.8年（中位3.1年）。高强度组和中等强度组的基线特征总体可比。BMI、收缩压、空腹血糖和血脂参数在他汀强度组间无统计学显著差异（表1）。基线时平均LDL-C和总胆固醇水平分别为132 mg/dL和198 mg/dL，反映了他汀起始前血脂控制不佳。平均空腹血糖为97 mg/dL，平均BMI为24 kg/m²，符合典型的东亚二级预防人群特征。关于合并症，约44%的患者患有高血压，42%患有血脂异常，4.4%有心力衰竭病史。查尔森合并症指数分布在各组间无显著差异。吸烟和饮酒模式也相似，37%的患者是当前或既往吸烟者，近一半报告轻度饮酒（每周少于2次）。在不同他汀药物中，阿托伐他汀是最常用的处方药（n=19,661，66%），其次是辛伐他汀（n=4,565，15%）和瑞舒伐他汀（n=3,062，10%）。根据每个强度组内不同他汀药物的详细基线特征见补充表S4。

表1 各强度组的基线特征。

BMI，身体质量指数；SBP，收缩压；ALT，丙氨酸氨基转移酶；LDL-c，低密度脂蛋白胆固醇；n，人数；SD，标准差。

主要结局：新发糖尿病（NODM）

随访期间，11,918名患者（40.0%）发生了NODM。为了尽量减少与他汀强度和类型相关的偏倚，比较在相同强度组内的不同他汀药物之间进行，假设相同强度的药物具有相似的降脂效力，且服用相同强度药物的患者具有相似的基线风险特征。高强度组和中等强度组的NODM累积发生率总体相似（分别为42.9% vs 41.1%；表2）。

表2 主要结局：根据他汀类型的新发糖尿病。

NODM，新发糖尿病；n，人数；PY，人年；HR，风险比；CI，置信区间。

在高强度组（n=809）中，347名患者发生NODM。与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀的发生率数值更高（每100人年117.1例 vs 100.4例），但此差异未达到统计学显著性（调整后HR 1.16，95% CI 0.93–1.44，p=0.18）。

在中等强度组（n=28,185）中，11,571名患者发生NODM。以阿托伐他汀为参照。瑞舒伐他汀的风险显著更高（绝对风险41.3%，调整后HR 1.07，95% CI 1.01–1.14；p=0.03），普伐他汀（绝对风险43.4%，HR 1.19，95% CI 1.02–1.38；p=0.03）和辛伐他汀（绝对风险43.8%，HR 1.15，95% CI 1.06–1.20；p<0.001）也是如此。相比之下，氟伐他汀和匹伐他汀相对于阿托伐他汀无显著差异（调整后HR 1.10，95% CI 0.91–1.33，p=0.35；以及HR 1.07，95% CI 0.98–1.17，p=0.14）。中等强度组NODM累积发生率的Kaplan–Meier曲线见补充图S1。

根据预先定义的变量（包括年龄、性别、基线LDL-C、吸烟状况、饮酒量和BMI）进行了亚组分析（补充图S2）。中等强度他汀与NODM风险之间的关联在所有亚组中总体相似，未检测到统计学显著的交互作用。在大多数分层中，瑞舒伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀相比阿托伐他汀倾向于显示更高的NODM风险。超额风险幅度在基线LDL-C水平较高、当前吸烟者和BMI≥25 kg/m²的患者中似乎更大。然而，鉴于某些亚组样本量相对较小，这些分析可能不足以检测到适度的交互作用。因此，亚组结果应被视为探索性，并谨慎解释。总体而言，结果表明观察到的关联在人口统计学和代谢背景中大致一致。

次要结局：心脑血管事件

随访期间，共有6,366名患者发生MACCE。根据他汀强度比较了事件（表3）。

表3 次要结局：根据他汀类型的主要不良心脑血管事件。

MACCE，主要不良心脑血管事件；n，人数；PY，人年；HR，风险比；CI，置信区间。

在高强度组中，瑞舒伐他汀的MACCE发生率数值上低于阿托伐他汀（77例 vs 149例），具有边缘统计学意义（调整后HR 0.75，95% CI 0.57–1.00；p=0.046）。

在中等强度组（n=28,185）中，6,140名患者发生MACCE。与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀和普伐他汀的MACCE风险相当（所有p>0.05），而辛伐他汀显示出适度但无显著性的更高风险趋势（调整后HR 1.06，95% CI 0.99–1.13；p=0.11）。

总体而言，在相同强度类别内的不同他汀药物之间，未观察到心脑血管结局有意义的差异，提示一旦达到LDL-C降低目标，他汀类型的选择可能对长期动脉粥样硬化结局影响有限。

净临床意义：代谢与心血管结局的整合

为了整合代谢和心血管两方面的视角，构建了一个联合森林图，比较中等强度他汀中不同药物对NODM和MACCE的调整后风险比（图2）。如图所示，与阿托伐他汀相比，瑞舒伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀与相对较高的NODM风险相关，而心血管结局大致相似。这种模式提示代谢和血管效应之间存在分歧，而非一致的不利模式。值得注意的是，尽管瑞舒伐他汀显示出NODM发生率的适度增加，但其心血管保护作用仍非劣效，表明在中等强度他汀类别中，他汀治疗的净临床获益总体得以保留。

图2 中等强度他汀中NODM和MACCE的他汀特异性风险整合森林图。CVD，心血管疾病图2 中等强度他汀中NODM和MACCE的他汀特异性风险整合森林图。CVD，心血管疾病；NODM，新发糖尿病；MACCE，主要不良心脑血管事件；HR，风险比；CI，置信区间。（*表示临床显著性。）

讨论

在这项针对接受他汀二级预防的韩国患者的大型全国性队列中，我们发现即使在相同强度类别内，不同他汀药物的NODM风险也存在显著差异。虽然高强度和中强度使用者中NODM的总体发生率相似，但在中等强度组中，瑞舒伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀与阿托伐他汀相比，与更高的NODM风险相关。相反，心血管结局（包括MACCE）在各他汀之间大致相似，提示尽管代谢效应存在异质性，但心脏保护效力得以保留。

与里程碑式RCT及近期个体患者数据荟萃分析的比较

他汀治疗与糖尿病发生之间的关联已在随机试验和荟萃分析中得到一致证实。主要心血管结局试验（包括JUPITER（11）、TNT（12）、IDEAL（13）和SPARCL（14））的事后分析，以及近期CTT协作组（15）的个体参与者数据荟萃分析，均报告了糖尿病风险的剂量或强度依赖性增加。这些发现通常被解释为他汀的类效应。然而，既往大多数研究将不同他汀汇集在一起，或比较治疗强度而非直接评估单个药物，限制了检测特定药物间潜在异质性的能力。

相同强度内不同他汀之间的异质性

相反，我们的发现表明，他汀的代谢效应在相同治疗强度内可能并非完全一致。尽管既往研究主要强调糖尿病风险的类或强度依赖性增加，但我们的结果表明，即使使用可比的降脂强度，致糖尿病风险的程度在不同药物之间也可能存在差异。重要的是，各他汀之间的心血管保护作用相似，提示存在的差异（如果存在）可能与代谢安全性谱有关，而非疗效。

这些差异背后的机制可能是多因素的，且尚未完全阐明。他汀已被报道通过下调骨骼肌中的GLUT-4表达和影响胰岛β细胞功能（通过共享通路）来影响胰岛素敏感性（16，17），这可能解释了既往研究中观察到的适度的类效应糖尿病风险增加。同时，药理学特征——如亲脂性、效力、组织分布和肝脏选择性——在不同他汀药物之间各不相同，可能导致了代谢效应的差异（18）。因此，他汀相关的血糖异常可能并非纯粹的类效应，而是反映了相同强度类别内不同药物之间的异质性反应。

独特贡献和临床意义

本研究提供了几个独特的贡献。首先，通过利用全国性的真实世界数据库，我们能够直接比较相同强度类别内的不同他汀药物，提供了随机试验中很少能获得的头对头证据。其次，我们的发现表明，虽然心血管保护作用在不同药物之间似乎一致，但代谢安全性可能不同，这对个性化血脂管理具有实际意义。重要的是，我们的队列完全由已确诊ASCVD并接受他汀二级预防的患者组成，所有参与者均接受了至少中等强度的治疗。因此，我们的发现最适用于常规推荐使用中高强度他汀的高危或极高危患者。在代谢风险高的患者中——例如肥胖、空腹血糖受损或代谢综合征患者——临床医生在启动或强化治疗时，可考虑更密切的血糖监测和个体化的他汀选择。这些结果支持一种更个体化的方法，以平衡心血管获益与代谢安全性，尤其是在高危或极高危人群中。

局限性

应承认若干局限性。首先，关于非他汀降脂药物（如依折麦布或其他联合治疗）合并使用的详细信息，该索赔数据库不可用。然而，在研究期间（2009-2012年），这些药物在韩国并未被常规推荐为一线或联合治疗，处方频率可能较低；因此，预计它们对我们结果的影响有限。其次，重要的生活方式和遗传因素——包括饮食、体力活动和家族史——未被捕获，可能混淆了他汀选择和糖尿病风险。第三，尽管总体队列规模较大，但接受高强度他汀和某些特定他汀药物的患者数量相对较少，这可能限制了统计效力，增加了亚组分析中II类错误的可能性；因此，应谨慎解释这些发现。这种分布也反映了东亚临床实践中的真实处方模式，尽管当代国际指南（1，2，19，20）和主要结局试验（21，22）支持在已确诊ASCVD的二级预防中早期使用最大耐受剂量的高强度治疗，但高强度他汀仍未被充分利用。同样，几个中等强度他汀亚组的样本量较小，可能反映了其常规临床实践中的低处方率，在解释亚组结果时应注意这一点。第四，尽管基线血糖水平可用，但未在分析中具体定义或调整糖尿病前期或空腹血糖受损。既往研究，包括JUPITER的事后分析，表明糖尿病发生更常见于具有预先存在代谢易感性的个体中。因此，他汀组之间基线血糖风险的差异可能未被完全捕捉，与亚临床血糖异常相关的残余混杂无法排除。最后，由于本研究基于韩国全国人群进行，其结论向非亚洲人群的推广应谨慎解释。

声明

数据可用性声明

本研究中分析的数据受以下许可/限制：NHIS数据根据韩国隐私法受到限制，不能公开共享。访问需要事先获得NHIS批准。请求访问这些数据集应直接联系NHIS数据门户或通过电子邮件发送至，并仅通过合法程序并在NHIS正式批准后授予。

伦理声明

涉及人类的研究已获得韩国大学九老医院机构审查委员会的批准。研究按照当地法规和机构要求进行。根据国家法规和机构要求，无需参与者或参与者法定监护人/近亲提供书面知情同意书。

作者贡献

EP：软件、数据整理、调查、撰写-初稿、撰写-审阅与编辑、正式分析、方法论、验证、监督、项目管理、概念构思。YP：撰写-审阅与编辑。DK：撰写-审阅与编辑。SP：撰写-审阅与编辑。S-YR：撰写-审阅与编辑。JN：撰写-审阅与编辑。JK：撰写-审阅与编辑。EK：撰写-审阅与编辑。S-WR：撰写-审阅与编辑。CP：撰写-审阅与编辑。CC：项目管理、撰写-初稿、调查、监督、方法论、撰写-审阅与编辑、概念构思。

资助

作者声明为本工作及其出版获得了财务支持。本研究也得到了韩国心血管并发症俱乐部（KCCC）的支持。本文表达的观点仅代表作者本人，不一定代表NHIS、HIRA或KCCC的官方立场。

致谢

作者衷心感谢韩国国民健康保险服务（NHIS）和健康保险审查与评估服务（HIRA）提供本研究中使用的全国性索赔和健康筛查数据。

利益冲突

作者声明，本研究是在不存在任何可能被解释为潜在利益冲突的商业或财务关系的情况下进行的。

生成式AI声明

作者声明，在撰写本手稿时未使用生成式AI。

本文中附图的任何替代文本（alt text）均由Frontiers在人工智能的支持下生成，并已尽合理努力确保准确性，包括在可能的情况下由作者进行审查。如果您发现任何问题，请联系我们。

出版商注

本文中所有陈述仅为作者个人观点，不一定代表其附属机构、出版商、编辑和审稿人的观点。本文中可能被评估的任何产品或制造商可能提出的任何声明，均未得到出版商的保证或认可。

补充材料

本文的补充材料可在线获取。

参考文献

（此处省略参考文献列表，原文已提供）

摘要

（此处为文章末尾的摘要信息，包含关键词、引用信息、接收/修订/接受/出版日期、卷号、编辑/审稿人信息、版权声明、通讯作者、免责声明等，已在前文翻译中体现）

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