六十多年来，二甲双胍一直是治疗2型糖尿病的基石药物，长期被认为主要通过作用于肝脏来控制血糖。新的研究表明，该药物的部分效果可能来自大脑，揭示了一种此前未被发现的机制，这可能重塑未来的糖尿病疗法。
贝勒医学院的一个团队发现了一种基于大脑的通路，该通路在二甲双胍调节血糖的能力中起着关键作用。这项研究发表在《科学进展》上，指出下丘脑腹内侧核（VMH）中一种名为Rap1的蛋白质是这一效应的核心。
Rap1蛋白驱动该效应
研究人员发现，二甲双胍在标准治疗剂量下降血糖的能力依赖于抑制VMH中Rap1的活性。在基因工程小鼠身上的实验证实了这一通路。缺乏VMH中Rap1的小鼠在给予低剂量二甲双胍时，血糖没有任何改善，而胰岛素和GLP-1激动剂等其他治疗仍然有效。
“人们普遍认为二甲双胍主要通过减少肝脏的葡萄糖输出来降低血糖，”该研究的通讯作者福田真博士说。“我们关注大脑，因为大脑被广泛认为是全身葡萄糖代谢的关键调节器。”
进一步的测试包括将极微量的二甲双胍直接注入糖尿病小鼠的大脑中。即使在剂量比典型口服处方低数千倍的情况下，血糖水平也显著下降。这表明大脑对远低于肝脏或肠道所需的药物浓度有反应。
SF1神经元对二甲双胍产生反应
研究团队调查了哪些脑细胞负责这种反应。他们发现，VMH中的SF1神经元在接触二甲双胍时变得电活跃，但只有在Rap1存在的情况下才会如此。这些神经元中没有Rap1的工程小鼠没有表现出电反应或血糖变化，证实了Rap1是激活该大脑回路所必需的。
“我们发现，虽然肝脏和肠道需要高浓度的药物才能反应，但大脑对低得多的水平有反应，”福田补充道。“这些发现为开发直接针对大脑中这一通路的糖尿病新疗法打开了大门。”
对二甲双胍的新认识
二甲双胍自20世纪50年代和60年代开始被处方使用，主要用于减少肝脏葡萄糖产生和提高胰岛素敏感性。下丘脑长期以来被认为是代谢的重要调节器，但其在糖尿病药物作用中的作用在很大程度上被忽视了。这项研究提供了第一个直接证据，证明大脑本身参与了二甲双胍的治疗作用。
未来的糖尿病疗法
这一发现可能对开发更具针对性的疗法具有重要意义。专门针对大脑中Rap1通路的药物可能为管理2型糖尿病提供新方法。研究人员还计划探索这一通路是否与二甲双胍的其他潜在益处相关，包括对大脑衰老和认知健康的影响。
这项研究是与路易斯安那州立大学、日本名古屋大学和明治大学合作进行的。资金由美国国立卫生研究院、美国心脏协会、美国糖尿病协会及其他基金会提供。
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