肠道是一个庇护着数万亿共生微生物（称为微生物组）的地方，这些微生物与宿主共存。虽然微生物组对于增强我们的免疫系统和保护身体免受感染至关重要，但它们也可能导致自身免疫和炎症性疾病，突显了其中复杂的相互作用。最近由麦吉尔大学健康中心研究所（The Institute）的研究人员共同发表在《自然》杂志上的一项突破性合作发现，为宿主与微生物之间的关系提供了新的见解。
伊拉·金博士（Irah King, PhD），麦吉尔大学健康中心研究所的高级科学家，是这篇《自然》论文的合著者；研究生凯特琳·奥尔森（Kaitlin Olsen）参与了部分实验工作。
尽管大多数微生物组研究都集中在共生细菌如何影响我们的健康，但伊拉·金博士实验室的研究人员在实验小鼠中首次鉴定出了真正的共生真菌：一种酵母菌，称为Kazachstania pintolopesii (Kp)。这种真菌稳定地定植并主导了小鼠的肠道，可以传递给后代，并触发显著增加对肠道线虫感染（寄生蠕虫，影响全球数百万人）抵抗力的免疫反应。
由纽约市威尔康奈尔医学院的伊里安·伊列夫博士（Iliyan Iliev, PhD）领导的研究揭示了共生和致病真菌如何塑造肠道免疫，并为研究宿主与真菌的相互作用开辟了新的机会。最值得注意的是，它表明Kp增强了第2型免疫反应，这种反应通常与过敏和寄生虫感染有关。
“我们实验室进行的实验表明，当肠道屏障受损时，Kp定植显著增强了对肠道线虫感染的抵抗力，”伊拉·金博士说，他是麦吉尔大学健康中心研究所转化呼吸疾病研究项目的高级科学家，也是该研究的合著者。“这是一个非常不典型的反应，因为真菌通常会引发第3型免疫反应，这与真菌杀灭有关，但也与多发性硬化症和类风湿关节炎等自身免疫疾病相关。”
“在这项工作之前，研究人员缺乏可靠的模型来研究真菌共生，因为大多数真菌只短暂定植于小鼠肠道。我们的合作发现提供了一个不可或缺的新模式生物，用于理解宿主与真菌的相互作用及其对感染免疫反应的影响。这尤其有价值，因为真菌是肠道生态系统中经常被忽视但至关重要的组成部分，”麦吉尔大学微生物学和免疫学系教授金博士补充道。
这一发现具有多重意义
这一发现开启了多个新的研究机会。例如，了解Kp如何增强抗线虫免疫力可以为开发新型治疗策略提供信息。此外，表征人类微生物组中的Kazachstania定植可能有助于预测和理解哮喘等其他疾病背景下的免疫激活。
进一步的研究还可以：
- 揭示真菌、细菌、寄生虫和宿主之间复杂的关系，加深科学家对微生物群如何影响健康的理解；
- 展示真菌在塑造肠道免疫反应中的重要作用，这是以前的微生物组研究中被忽视的角色；
- 揭示真菌的免疫调节特性在各种健康和疾病研究中可能未被认识到的方式，从而影响实验和临床结果。
一次偶然的发现
金博士实验室对微生物组如何塑造对传染病的免疫力非常感兴趣。特别是，实验室使用寄生蠕虫（线虫）来研究肠道免疫反应。在某个时刻，团队做出了一系列有趣的观察，如感染期间小鼠体内意外低的蠕虫数量和从小鼠肠道培养物中生长出的酵母污染。
“我们没有把这些观察结果视为技术障碍，而是想知道异常感染是否可能是由于微生物组的作用。我们决定联系一位在宿主与真菌相互作用方面的领先专家，即纽约市威尔康奈尔医学院的伊里安·伊列夫博士，让他对我们的小鼠进行酵母测序。他鉴定出单一物种Kazachstania pintolopesii (Kp)。巧合的是，他也发现了Kp，并正在研究其在肠道免疫中的作用！”金博士说。
然后，研究人员决定故意用Kp定植小鼠，并观察到同样的蠕虫负担减少，证明Kp定植直接增强了抗线虫反应。
“虽然以前的工作分别研究了宿主与真菌或宿主与线虫的相互作用，但这项研究表明这三个王国如何相互作用以影响宿主免疫，”在研究所进行了一些实验的研究生凯特琳·奥尔森说。
“我们对Kp定植塑造宿主抗寄生虫反应的令人信服的发现强调了在研究中关注意外发现并寻求科学合作的重要性，”金博士补充道。“最初看似技术问题的现象揭示了一个基本框架，可以研究真菌-线虫-宿主相互作用这一令人兴奋的轴。”
金博士团队现在正在研究早期生活中Kp定植如何影响长期免疫发育和疾病易感性。他们还与麦吉尔微生物组研究中心的科学家和临床医生合作，寻找Kp定植与人类健康结果之间的潜在联系——这些研究可以为线虫感染和免疫介导疾病的治疗提供信息。
关于该研究
廖燕，高毅，久佐美太郎等。自由生活的实验小鼠中传播的真菌共生体促进第2型免疫。《自然》 636, 697–704 (2024)。
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