细胞中含有一种称为转运RNA（tRNA）的“助手”分子，它们负责携带构建蛋白质的基本单位（氨基酸）。在某些情况下，这些tRNA可以被分解成更小的片段，称为tRNA衍生RNA（tsRNA或tDR），它们具有新的功能，例如帮助细胞应对压力和挑战性环境。
本研究聚焦于一种特定的tDR——tRNA-Asp-GTC-3'tDR。这种RNA分子在细胞应激时数量增加。研究发现，tRNA-Asp-GTC-3'tDR在正常状态下存在于肾脏细胞中，并在细胞培养和多种小鼠肾病模型中，对疾病相关应激信号作出反应而增加。更重要的是，在人类疾病如子痫前期和早期肾病中，这种RNA的水平也升高。
tRNA-Asp-GTC-3'tDR通过调节一个关键过程——自噬（autophagy）来保护肾脏细胞。自噬是细胞分解并再利用自身成分的过程。在肾病模型中，阻断tRNA-Asp-GTC-3'tDR会导致更严重的肾脏损伤，包括细胞死亡、炎症和瘢痕形成。
为了验证提高这种tDR水平是否具有保护作用，研究人员开发了一种方法，在小鼠肾脏中增加其表达。结果表明，当tRNA-Asp-GTC-3'tDR水平升高时，小鼠的肾脏损伤更轻，瘢痕和炎症也更少。
研究还发现，这种tDR独特的折叠结构——G-四链结构（G-quadruplex）对其保护作用至关重要。这种结构使其能够结合调控自噬过程的蛋白质，为未来肾病治疗提供了潜在的新靶点。
我们使用了新的工具来评估其生物合成过程，并利用机器学习方法开发了可选择性沉默该分子的试剂，同时也能递送或增加其在细胞和疾病模型中的水平。这些工具使我们能够精确控制其表达水平，从而研究其功能和治疗潜力。
我们发现，这种对缺氧有响应的tRNA-Asp-GTC-3'tDR通过调节自噬通量来维持肾细胞的稳态，并在应激反应中发挥关键作用。在动物模型和人类细胞培养中，tRNA-Asp-GTC-3'tDR水平的升高能够增强自噬通量，从而保护细胞免受损伤、炎症和纤维化的影响。
这项研究识别出了一种具有治疗潜力的RNA分子，未来可能用于治疗如慢性肾病等多种肾脏疾病。
目前，我们正在开发平台和工具，以研究该tDR在肾脏和心脏疾病中的治疗潜力。这些新工具将有助于评估治疗的安全性、持久性和潜在毒性。此外，我们正在开发基于Cas13的RNA编辑工具，以增强内源性tDR的表达，这是一种更高效地调控细胞自身tDR的方法。
来源：Mass General Brigham
参考文献：Li, G., (2025) 等人，《一种缺氧响应的tRNA衍生小RNA通过RNA自噬提供肾脏保护》，《Science》。doi.org/10.1126/science.adp5384。
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