因亚硝胺杂质超标，度洛西汀被召回，此举重新引发了对仿制药生产过程中工艺控制的审查。
要点摘要
- 在N-亚硝基度洛西汀含量超过FDA摄入限值后，对度洛西汀批次启动了II类召回，表明急性临床风险较低，但存在监管合规性问题。
- 亚硝胺问题通常源于合成过程和材料（溶剂、催化剂、回收流、辅料/包装中的亚硝酸盐），而非剂型配方缺陷。
- 度洛西汀的仲胺官能团使其在机理上容易形成亚硝胺，这与监管机构对含胺活性药物成分的结构风险警示相符。
- 2018年后反复发生的亚硝胺事件表明根本原因控制仍存在缺陷，因此除了成品批次测试外，合成路线风险评估必不可少。
- 分散的仿制药/合同制造组织供应链放大了材料资格认证、工艺变更监督和分析验证的变异性，因此在任何路线、来源或存储条件发生变化时都需要持续重新评估。
数千瓶广泛处方的抗抑郁药度洛西汀因检测显示含有高浓度的亚硝胺杂质N-亚硝基度洛西汀而被自愿召回。根据FDA发布的通知，受影响批次由东和药品(Towa Pharmaceutical)生产，并由Breckenridge Pharmaceutical在美国分销。
此次召回源于杂质含量超过了FDA对N-亚硝基度洛西汀的可接受每日摄入限值。亚硝胺是一类化合物，其中包括几种被归类为可能的人类致癌物的物质，FDA指出，长期暴露在可接受阈值以上的水平可能会增加患癌风险。该机构也明确表示，在或低于这些限值的暴露水平不太可能显著增加患者的癌症风险。目前没有特定数据将N-亚硝基度洛西汀本身与人类癌症联系起来；这种担忧是基于其化学分类，而非已证实的临床危害。FDA将此次召回定为II类召回，表明严重不良健康后果的可能性被认为是很小的。
此次亚硝胺召回有何影响？
更相关的故事不是这次单一的召回，而是它在当前熟悉模式中的位置。自2018年缬沙坦(valsartan)召回开始以来，亚硝胺污染已多次出现，随后扩展到雷尼替丁(ranitidine)、二甲双胍(metformin)以及一系列其他广泛使用的仿制药。这些事件很少能追溯到配方问题。相反，它们通常源于工艺化学，是含胺活性成分与通过溶剂、催化剂、回收材料甚至辅料或包装中携带的微量亚硝酸盐引入的亚硝胺试剂之间的反应。度洛西汀的结构包含一个仲胺，使其完全符合监管机构标记为易受此类杂质形成的化学特征。
这种反复出现表明，尽管自2018年以来行业的根本原因控制有所改善，但仍未能捕捉到亚硝胺在合成过程中形成的所有途径。对于管理自己活性成分路线的开发者来说，这是另一个数据点，强化了全面合成路线风险评估的价值，而不是仅仅依靠成品测试来捕捉因批次或供应商而异的杂质。
这对仿制药供应链意味着什么？
贯穿这些召回的一个显著线索是，它们涉及仿制药制造商而非原研公司的频率。这不一定反映全行业质量体系较弱，但它确实指出了在分散的多源供应链中，不同供应商在原材料资格认证、工艺变更监控和杂质检测分析方法验证方面的严格程度存在差异。随着越来越多的活性成分和成品剂型生产转向合同和仿制药生产商，整个网络的资格认证一致性变得难以统一保证。
实际的启示更多地不在于这次特定的召回，而在于它所代表的尽职调查。亚硝胺风险评估不再是一次性的监管行为，也不再局限于单一产品上市；每当原材料来源、合成路线或储存条件发生变化时，都需要持续进行审查。这里的II类分类表明急性风险有限，但此类事件的反复发生表明，亚硝胺控制仍然是一个活跃的、不断发展的合规领域，而不是行业已经完全解决的问题。
参考文献
- ABC新闻。因存在潜在致癌杂质，抗抑郁药被召回。2026年6月15日。
- Grimmer E, Wang S, Jones SC等。缬沙坦召回：全球监管概述与未来展望。Ther Adv Drug Saf. 2019;10:2042098618823458
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