摘要
本研究旨在探讨心力衰竭(HF)患者的6分钟步行距离(6MWD)基线值和12个月变化，以及明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(MLHFQ)的身体功能维度，是否与长期死亡率相关。
方法 共纳入333名在瑞典进行的HF-Wii试验(NCT01785121)中的HF患者。在最后一名患者入组3年后收集了长期死亡率数据。根据6MWD基线结果将研究参与者分为三组：第1组：≤383米，第2组：384-450米，第3组：≥451米。同样，根据MLHFQ身体功能维度基线评分形成三分位数组：第1组：0-5分，第2组：6-12分，第3组：13-40分。
结果 在中位数(25th-75th百分位数)随访1900(1566, 2271)天期间，48名患者死亡(14.4%)。与第2组和第3组患者相比，6MWD第1组患者显示出更严重的临床状况。Kaplan-Meier生存分析显示，根据6MWD基线三分位数组别，生存率存在统计学显著的组间差异。然而，6MWD随时间变化与生存率之间未发现显著差异。同样，MLHFQ身体功能维度基线评分的三分位数组别之间，以及该评分随时间变化与生存率之间均未发现统计学显著差异。
结论 6MWD基线值对HF患者的长期死亡率具有显著的预后价值，而MLHFQ的身体评分及其12个月变化未达到统计学显著性。
试验注册号 NCT01785121。
已有研究
心力衰竭(HF)是一种复杂疾病，需要综合评估方法，运动能力和N末端B型利钠肽已被确立为结果预测指标。
本研究的贡献
本研究证实，在临床稳定患者中，6分钟步行距离的基线评估是长期死亡率的显著预测因子，而运动能力和健康相关生活质量(HRQoL)随时间的变化（以明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(MLHFQ)衡量）则不是。本研究通过显示基线评估可能比纵向变化更具预后信息价值，提供了增量见解。尽管MLHFQ并非独立预测因子，但将其与功能测量结合使用支持更以患者为中心的评估。
对研究、实践或政策的影响
这些发现支持将简单的基线功能评估与HRQoL测量相结合，以增强HF的临床评估和以患者为中心的护理。
引言
心力衰竭(HF)是一种慢性多因素临床综合征，导致生活质量(QoL)受损和高医疗成本。由于全球患病率估计约为2%，且由于人口老龄化导致患病率持续增加，它被视为现代流行病。HF患者的死亡率很高，纽约心脏协会(NYHA)IV级患者的1年死亡率高达50%。HF的病程不可预测，包括间歇性急性且危及生命的恶化，以及功能能力的逐渐下降。因此，可靠的长期结果预测因子对于协助临床医生量身定制个体化治疗和随访策略至关重要，也有助于激励患者提高对治疗的依从性。这将有助于临床医生在识别有计划外住院或植入式心脏复律除颤器电击风险增加的患者时采取主动措施。早期评估和识别高风险患者有助于提供更密切的监测，并给予患者尽可能长时间居家的机会，考虑转诊至高级HF护理，甚至为患者规划姑息治疗。欧洲心脏病学会(ESC)指南支持对高风险HF患者进行早期强化护理。改善预后评估也有助于共享决策并帮助调整患者的期望。
运动能力是HF患者生存的最强预测因子之一。虽然心肺运动测试(CPET)是评估有氧能力的金标准，但6分钟步行测试(6MWT)是一种广泛可用、简单且廉价的测试，具有高可重复性。它评估患者的体能，对HF患者死亡率具有高预测价值，被认为是HF患者风险分层的CPET替代方案，并推荐用于肺动脉高压患者的治疗风险分层和随访。
HF患者健康相关生活质量(HRQoL)较差，低HRQoL是更差长期结果的显著预测因子。多项研究表明，临床医生难以正确估计患者的限制，导致低估他们的需求。使用患者报告结局(PRO)，如明尼苏达心力衰竭生活质量问卷(MLHFQ)，一直在增加，并显示出可能有助于基于风险分层进一步决策的预后意义。
如上所述，HF是一种多因素疾病，需要综合方法进行准确评估和管理。虽然单一预测因子有价值，但可能无法捕捉临床结果的全部范围。因此，使用多个预测因子是更可取的。将6MWT与HRQoL结合可以洞察HF的客观和主观方面，允许更细致和以患者为中心的方法。
本研究旨在探索在瑞典慢性HF人群中，6MWT和HRQoL的基线值及其从基线到12个月的变化是否对长期死亡率具有预后价值。
方法
研究设计和患者特征
HF-Wii研究
本研究是HF-Wii研究数据的二次分析，仅包括主研究队列中的瑞典患者群体，以便能够与瑞典死亡原因登记处进行链接。
HF-Wii研究是一项国际多中心随机对照干预试验，于2013年9月至2017年4月在六个不同国家（瑞典、意大利、荷兰、以色列、德国、美国）进行。该研究旨在检查家庭使用体感游戏（任天堂Wii）对HF患者运动能力、自我报告的身体活动和PRO测量的影响。
在HF-Wii研究中，所有经ESC确认HF诊断的成年患者（不考虑左心室射血分数），已经与HF诊所接触，都进行了入组评估，符合条件的患者获得研究信息。在获得知情同意后，患者接受了计划的测试并完成了问卷。所有测试均按照预先安排的详细协议进行。根据相同协议，评估在3、6和12个月时重复进行。该研究对患者或护理提供者不设盲，但对评估结果的评估者设盲。
被认为不符合条件的患者包括预期寿命非常短（少于6个月）的患者、无法填写数据收集材料的患者或不能参与该研究干预且有不同障碍的患者（例如，视觉障碍——在3米外看不到，听力障碍——无法通过电话沟通，运动障碍——无法连续摆臂至少10次，认知障碍——由HF团队评估）。
患者的 demographics 和临床变量通过自我报告和医疗记录回顾收集。
测量方法
关于长期全因死亡率的数据在最后一名入组患者研究完成3年后（2020年6月）收集。通过使用分配给每位瑞典居民的唯一个人身份号码，从国家健康与福利委员会持有的瑞典死亡原因登记处获取死亡日期和原因。
运动能力通过6MWT测量。6MWT按照标准化协议进行，患者被指示在30米长的走廊（每3米标记一次）以自选速度行走6分钟。所有患者都以相同方式得到鼓励。美国胸科学会2002年指出，自选速度的6MWT，即患者选择强度并在测试期间允许停止和休息，可以评估亚最大功能能力水平。先前在HF试验中发现，6MWD改善30至50米与发病率和死亡率的有利影响相关。
首先，我们根据6分钟步行距离(6MWD)基线结果将患者分为四分位数组：第1组≤383米，第2组：384-450米，第3组：451-527米，第4组：≥528米。由于上限效应，第3组和第4组合并为一组，命名为第3组，用于进一步分析，结果根据以下分组呈现：第1组：≤383米，第2组：384-450米，第3组：≥451米。此外，基于先前关于6MWD临床上有意义改善的证据，我们将12个月内改善超过30米的参与者与改善少于30米或恶化的参与者进行了比较。
HRQoL使用MLHFQ测量，这是一种专门为评估HF患者HRQoL而设计的自评工具。它由21个项目组成。每个项目按Likert 6级量表评分，范围从0到5，总分范围从0到105。MLHFQ包含两个维度：身体维度（8个项目，总分范围0-40）和情感维度（5个项目，总分范围0-25）。其余8个问题仅用于计算总分。较高分数表示HRQoL受损更严重。5分的变化被解释为临床上重要的分数差异。
关于MLHFQ，我们研究中的患者也根据基线时身体维度评分的三分位数分为三组：第1组：0-5分，第2组：6-12分，第3组：13-40分。然后，我们调查了12个月内分数变化（改善：-40至-5分，稳定：-5至+5分，恶化：+5至+40分）是否具有预后价值。
统计分析
将干预组和对照组的患者一起进行汇总分析。
连续变量如果呈正态分布则表示为均值±标准差，如果呈偏态分布则表示为中位数和IQR（由第25和第75百分位数表示），分类变量表示为百分比(%)。如果呈正态分布，则通过单向方差分析比较连续变量的差异，如果不呈正态分布，则通过Kruskal-Wallis检验比较。通过χ²检验比较分类变量的差异。双尾显著性水平测试设定为p<0.05。时间变化分析作为完整病例分析进行，仅包括具有基线和12个月测量值的患者。由于本研究的探索性质，未进行插补。Cox回归分析用于探索每增加10米行走距离对全因死亡率的影响。使用Kaplan-Meier统计呈现生存曲线，并通过对数秩检验评估组间差异。
6MWD的绝对变化通过从12个月时获得的值减去基线值来计算。
使用Cox比例风险回归分析全因死亡率，报告为风险比(HR)，显著性定义为p<0.05或95%置信区间(CI)排除1。进行了几个模型来评估风险因素与全因死亡率之间的关联。在第1步，进行单变量分析以识别潜在协变量。然后，Cox回归模型针对混杂因素（年龄、性别）进行调整，然后进一步针对解释性风险因素进行调整，形成表2中呈现的最终多变量Cox回归模型。
所有分析均使用IBM 31.0 SPSS Statistics进行。
结果
本研究纳入了瑞典子样本中的所有333名HF患者。中位年龄为70（61，76）岁，约30%的患者为女性。
基线时6MWD的平均值为450（110）米。91%的患者（n=303）基线6MWD >300米，约8%（n=28）的患者基线6MWD >600米。没有患者的基线6MWD短于100米。
随访期间共有14.4%（n=48）的患者死亡。6MWD第1组的死亡率最高（26%，n=21），其次是第2组（16%，n=13）和第3组（9%，n=14）。根据基线6MWD三分位数组，第1组患者年龄更大，男性更多，NYHA-III级，N末端B型利钠肽(NT-ProBNP)值更高，并且合并症更多，如糖尿病和慢性肺部疾病，相比第2组和第3组。他们还在MLHFQ上报告了更高的分数，显示出HRQoL受损更严重。
在整个组中，基线和12个月之间6MWD的平均变化是增加了6.8±65.8米（87名患者缺失值）。总共16.5%的患者（n=55）在12个月时改善超过30米，46.2%（n=154）显示无临床上显著变化（-30米至+30米），11.1%（n=37）在6MWT上行走距离恶化超过30米。
HR估计为0.96（95% CI 0.94至0.98），意味着6MWD每增加10米，死亡风险降低4%。
与基线6MWD组相关的Kaplan-Meier生存分析显示三组之间存在显著差异（p=0.002）。
与改善超过30米的患者（n=55）相比，改善少于30米或在12个月内恶化的患者（n=191）之间在生存方面没有显著差异（p=0.21），以及在12个月期间改善、稳定或恶化之间也没有显著差异（p=0.82）。
在单变量分析中，六个变量与全因死亡率显著相关，p<0.05。在Cox比例风险回归分析中，年龄与不良结局显著相关（HR 1.06，95% CI 1.03至1.09，p<0.001），对应于每增加一岁年龄，风险增加6%。体重指数(BMI)显示出边缘保护作用，BMI越高，风险越低（HR 0.94，95% CI 0.88至1.00，p=0.051）。NT-proBNP是不良结局的强预测因子（χ²=13.90，p<0.001）。糖尿病诊断与死亡风险显著增加相关（HR 2.40，95% CI 1.33至4.34，p=0.004）。
在多变量Cox比例回归模型中，年龄、NT-ProBNP、MRA治疗和患糖尿病仍为死亡的显著独立预测因子。具体而言，NT-ProBNP与6MWT行走距离中度相关（Pearson相关r=-0.346，p<0.001），但由于约22%的缺失值，结果需要谨慎解释。
整个组中MLHFQ身体维度从基线到12个月的平均变化是改善了-0.43±7.8（73名患者缺失值）。总共19.5%的患者（n=65）在12个月时改善，45.9%（n=153）保持稳定，12.6%（n=42）恶化。
与MLHFQ身体维度基线评分三分位数组相关的Kaplan-Meier生存分析未显示三组之间的显著差异（p=0.187），以及与该评分随时间变化相关的生存分析也未显示显著差异（p=0.554）。
讨论
本研究的主要发现是，对于临床稳定的慢性HF患者，基线6MWD为长期死亡率提供了显著的预后信息。相比之下，MLHFQ身体量表的基线值以及6MWD或HRQoL随时间的变化与生存率无关。在调查的临床和生化变量中，NT-ProBNP在多变量分析中是不良结局的唯一独立预测因子。
在日常实践中，需要能够轻松纳入患者评估的预后工具。随着使用已经在临床实践中使用且易于执行和重复的测量和评估，预后工具的实施将更容易和更成功。关于6MWT，证据不一致，因为较早的研究未能证明与生存结果的关联，而较近的研究已显示出预后价值。根据多项评估HF患者6MWT的研究，6MWT中300米或更少的步行距离表明身体功能差和预后不良。最近一项包含22,598名HF患者的荟萃分析显示，6MWT中身体功能表现差的HF患者全因死亡风险增加，HF死亡风险也增加。
本研究的结果证实了运动能力在HF中的预后价值。在本研究中，6MWD最低组的患者死亡率高于其他组，支持了功能能力降低反映了整体疾病严重性的概念。本研究纳入的患者是一个相对高功能的HF人群。6MWD变化与死亡率之间缺乏关联可能是因为1年内步行距离的平均变化相对较小且事件数量有限，但也可能表明是基线身体能力——而非其随时间的变化——携带最强的预后信息。
在最近一项包括5000多名临床稳定HF门诊患者的挪威HF登记中，Grundtvig等人证明基线6MWD是全因死亡率的强而独立的预测因子，即使在调整NT-proBNP和常规临床变量后也是如此。与这些发现一致，本研究证实了基线6MWD的预后重要性，表明6MWD最低组的患者死亡率明显高于上组患者。然而，与挪威队列不同，我们没有观察到6MWD纵向变化与生存率之间的关联。Atias等人最近提出的与挪威研究相似的发现表明，重复的功能能力测试可能改善HF患者的死亡率预测。这可能反映了研究设计、患者特征以及我们人群中事件数量较少的差异。这也可能表明基线身体能力在临床稳定的HF患者中提供了最可靠的预后信息。
尽管MLHFQ身体维度的基线评分及其随时间的变化均未达到统计学显著性，但我们观察到一种趋势，表明患者报告的身体功能改善可能与更好的结果相关。尽管MLHFQ在本研究中与死亡率无关，但这可能反映了患者报告的生活质量仅部分与生存的生物决定因素一致。在相对稳定和治疗良好的人群中，其预后价值可能有限。然而，MLHFQ作为补充测量仍然具有临床重要性，为患者体验提供独特见解，并支持更全面、以患者为中心的评估。
未来需要更大队列的研究。另一个需要考虑的方面是，迄今为止的许多研究使用堪萨斯城心肌病问卷来测量HF中的疾病特异性生活质量。该仪器显示比MLHFQ更好的预测价值和对变化的更高响应性。
在多变量Cox回归中，NT-proBNP、年龄和糖尿病是全因死亡的独立预测因子。NT-proBNP值高于中位数的患者死亡风险几乎高出三倍。这与将NT-proBNP确立为HF中最有力的预后生物标志物之一的证据一致。性别和BMI与结果的边缘关联与先前报告的趋势一致，表明女性和BMI较高的患者生存率更好，尽管这些效应在我们的研究中未达到统计学显著性，可能是由于样本量有限和事件数量少。
局限性
首先，我们的研究是国际HF-Wii研究的二次分析，仅分析瑞典特定人群的数据，这可能会影响研究结果向其他国家的可推广性。然而，在其他北欧国家进行的HF患者研究似乎结果一致。其次，尽管本研究纳入了整个射血分数范围的患者，但样本量和事件数量适中，这可能限制了检测分类变量关联的统计能力。预期寿命缩短的患者可能代表性不足。第三，分析基于从HF-Wii研究收集的数据，其中患者接受良好治疗，根据当时现行指南，接受ACEi/血管紧张素受体阻滞剂、β-阻滞剂和MRA的患者比例很高。在入组时，SGLT2抑制剂治疗不是标准护理。此外，患者的6MWT基线距离相当高，反映了较高的功能能力水平。最后，尽管6MWT已被发现具有可重复性，但内在不可靠性可能是一个限制。6MWT协议指定了允许的激励程度。然而，个体因素以及可能在患者与测试者互动过程中受到影响的因素可能会影响结果。
研究优势和临床意义
我们的发现强调了基线6MWD和NT-proBNP在门诊HF患者预后评估中的价值。6MWT和MLHFQ结合使用的可能性为HF患者的风险评估提供了一种易于执行且有效的方法，提供了关于当前患者状态的客观和主观视角，同时需要最少的资源，这有助于其临床使用。当与积极的患者参与相结合时，它促进以患者为中心的护理并增强临床决策。积极影响可能包括改善依从性和更早检测可能的临床恶化。重复测试运动能力和HRQoL对于临床监测仍然有价值，但与基线评估和生物标志物相比，其预后效用似乎有限。
结论
基线6MWD和NT-proBNP水平是死亡率的强预测因子，而运动能力和HRQoL随时间的变化则不是。这一结果强调了它们在无论射血分数如何的HF患者预后评估中的使用。
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