非酒精性脂肪肝病患者中应激高血糖比与全因和心血管死亡率的U型关联：来自NHANES数据库前瞻性队列研究的结果 - 健康研究

摘要

目标

应激高血糖比（SHR）是一种反映应激状态下相对高血糖的指标，已在多种临床环境中与不良结果相关联。然而，其在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者中的预后意义仍不明确。本研究旨在探讨SHR与NAFLD成人患者死亡风险之间的关系。

方法

我们分析了来自NHANES 1999-2018数据库中的12,604名NAFLD成人数据。采用多变量Cox比例风险模型、限制性立方样条（RCS）分析和Fine–Gray竞争风险模型评估SHR与全因和心血管死亡率之间的关联。

结果

在平均随访时间为99.26个月的整体研究中，观察到40-59岁和≥60岁成年人中SHR与全因死亡率之间存在U型关系。低和高SHR水平均增加风险，其中年中年人群的风险阈值为0.89，老年人群为0.94。未发现与心血管死亡率有显著关联。各亚组结果一致。

结论

SHR与中老年NAFLD患者的全因死亡率呈U型关联。监测SHR可能有助于识别高风险个体并指导临床管理。

引言

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病之一，影响约12.4亿人，且患病人数在所有年龄组中持续上升。超过80%的国家正在经历NAFLD患病率的增加，在美国，其患病率已超过40%，并且仍在增长。受全球肥胖和代谢综合征流行的影响，NAFLD已成为主要公共卫生问题。除了肝脏表现如纤维化、肝硬化和肝细胞癌外，NAFLD还被日益视为一种多系统疾病，并与心血管疾病（CVD）、2型糖尿病（T2DM）和慢性肾病（CKD）相关。这种双重负担显著增加了全球肝病相关死亡率，并对医疗系统造成巨大压力。因此，识别NAFLD的预测因素并理解其与全因和心血管死亡率的关系对于减轻相关健康风险和减少全球医疗负担至关重要。

应激高血糖比（SHR）是一种从入院血糖和糖化血红蛋白A1c（HbA1c）衍生出的新生物标志物，反映了相对于慢性血糖状态的急性高血糖程度。然而，许多研究使用空腹血糖（FPG）而不是入院血糖，认为其具有更好的预后价值和更高的对外部影响的稳定性。虽然SHR捕捉的是急性代谢紊乱，但它可能反映了影响长期结果的基础血糖失调。最近的研究表明，SHR升高与CKD、糖尿病肾病以及T2DM或糖尿病前期患者的全因和心血管死亡率显著相关，表明其在慢性代谢障碍中作为预后标志物的潜力。同时，NAFLD在与肥胖相关的条件如代谢综合征、T2DM和血脂异常的人群中高度流行。据估计，55.5%至70%的T2DM患者患有NAFLD，并且已确立了这两种情况之间的双向关系。尽管许多研究探索了NAFLD与T2DM之间的关系，但很少有研究系统地检查SHR与NAFLD之间的关联。因此，我们旨在利用全国代表性美国人口的数据，调查NAFLD患者中SHR与全因和心血管死亡率之间的关系。

方法

研究人群

本研究使用的数据集来源于国家健康和营养检查调查（NHANES）。该调查代表美国全国人口，采用复杂、分层、多阶段概率抽样方法。该项目遵循STROBE观察性研究报告指南。NHANES协议得到了国家卫生统计中心（NCHS）研究伦理审查委员会的批准，并从所有参与研究的参与者处获得了书面知情同意书。我们从NHANES网站（

1999年至2018年间，共有101,316名参与者最初纳入队列。由于缺乏腹部超声数据，本研究使用美国脂肪肝指数（US FLI）来识别NAFLD患者。我们排除了年龄小于18岁的参与者（n = 42,112），缺乏死亡随访数据的参与者（n = 2,951），以及缺乏空腹血糖或HbA1c测量数据的参与者（n = 30,452）。此外，排除了过度饮酒者（定义为男性每天> 3杯，女性每天> 2杯），病毒性肝炎检测阳性者，以及缺少US FLI计算所需关键数据或US FLI ≤ 30的参与者（n = 13,197）。最终，12,604名符合条件的参与者被纳入最终分析。

NAFLD的定义

肝活检仍然是NAFLD诊断的金标准。然而，其临床应用受到侵入性和高成本的限制。因此，本研究使用非侵入性的US FLI作为NAFLD诊断的替代方法，评分为≥30定义为肝脂肪变性。US FLI是一个基于逻辑回归的评分，用于预测肝脂肪变性，由六个常规可用的临床和生化变量得出：（1）腰围（WC）（cm），反映中心性肥胖；（2）对数转换γ-谷氨酰转移酶（GGT，IU/L），指示肝损伤和代谢功能障碍；（3）对数转换空腹胰岛素（pmol/l），作为胰岛素抵抗的标记；（4）对数转换空腹血糖（mg/dl），代表高血糖；（5）年龄（年），考虑年龄相关风险；（6）种族/民族，非西班牙裔黑人个体与较低风险相关，墨西哥裔美国人与较高风险相关。为使其分布标准化，在建模前将生化变量（GGT、胰岛素和葡萄糖）自然对数转换。具体计算公式如下：

US FLI = (e -0.8073×非西班牙裔黑人+0.3458×墨西哥裔美国人+0.0093×年龄+0.6151×ln(GGT) +0.0249×WC+1.1792×ln(胰岛素) +0.8242×ln(葡萄糖) -14.7812)/(1 + e -0.8073×非西班牙裔黑人+0.3458×墨西哥裔美国人+0.0093×年龄+0.6151×ln(GGT) +0.0249×WC+1.1792×ln(胰岛素) +0.8242×ln(葡萄糖) -14.7812) × 100。“非西班牙裔黑人”和“墨西哥裔美国人”在其对应的种族时取值为1，否则为0。

曝露定义

SHR通过以下公式计算：[FPG (mmol/L)]/[1.59 * HbA1c (%)−2.59]。SHR量化了急性高血糖相对于慢性血糖暴露的程度，而HbA1c代表过去2-3个月的平均血糖浓度。根据SHR水平将患者分为四组，使用以下四分位范围和组别：Q1 [0.17, 0.84]，Q2 (0.84, 0.91]，Q3 (0.91, 0.99]，Q4 (0.99, 3.53]。四分位截点根据整个研究人群的SHR值分布确定。Q1代表最低的SHR值，而Q4代表最高的SHR值。Q1用作后续统计分析的参考组。

结局定义

NHANES数据与国家死亡指数（NDI）1999年至2018年12月31日的死亡记录相关联。通过标准概率匹配和死亡证明审核，准确匹配研究参与者的生命状况与NDI中的死亡记录。通过七项匹配标准确保准确性，包括性别、出生日期、姓名、出生地、居住地和婚姻状况。每位研究参与者从参加调查之日起登记，直至其死亡或2018年12月31日。终点为全因死亡率和心血管死亡率。使用ICD-10代码定义死因。全因死亡率定义为任何原因导致的死亡，包括心脏病（044-068）、恶性肿瘤（019-043）、意外（无意伤害，112-123）、脑血管疾病（070）、T2DM（046）和其他原因。心血管死亡率定义为心脏病导致的死亡。本研究使用的具体死亡数据来自公开可获取的NHANES链接死亡文件，可通过以下网址访问：

研究变量

与NAFLD相关的协变量包括年龄、性别、腰围、种族、HbA1c、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、GGT、白蛋白、尿酸、肌酐、US FLI、血红蛋白和能量摄入。种族分类为非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔或其他种族。体重指数（BMI）按公斤体重除以米身高的平方计算，并分为正常、超重（25至<30）或肥胖（≥30）。高血压定义为收缩压≥140 mmHg，舒张压≥90 mmHg，自我报告的高血压和/或使用抗高血压药物。当满足以下任一条件时诊断为T2DM：（1）自我报告的糖尿病；（2）使用降糖药或胰岛素；（3）空腹血糖值≥126 mg/dl（7 mmol/L）；（4）HbA1c值≥6.5%。吸烟行为分类为当前吸烟者、以前吸烟者、从未吸烟者和无法获得饮酒数据者。当参与者满足以下任一条件时诊断为高脂血症：（1）甘油三酯（TG）≥150 mg/dl；（2）总胆固醇（TC）≥200 mg/dl；（3）低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥130 mg/dl；（4）高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）<40 mg/dl（男性）和<50 mg/dl（女性）；（5）接受降脂药物治疗。CKD定义为估算肾小球滤过率低于60 ml/min/1.73 m²或尿白蛋白与肌酐比值≥30 mg/g。我们使用纤维化-4评分（FIB-4）将肝纤维化分为两类：非晚期（FIB-4 ≤ 2.67）和晚期（FIB-4 > 2.67）。FIB-4评分计算公式为：年龄（年）× AST（IU/L）/（血小板计数（10^9/L）× ALT（IU/L）的平方根）。FIB-4评分的阈值为2.67，用于评估晚期纤维化的风险。饮酒行为分为五类：从未饮酒者；轻度饮酒者（女性<2杯/天，男性<3杯/天）；中度饮酒者（女性≥2杯/天，男性≥3杯/天，或每月≥2天暴饮）；重度饮酒者（女性≥3杯/天，男性≥4杯/天，或单次饮酒女性≥4杯，男性≥5杯）；无法获得饮酒数据者。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）定义为冠心病（CHD）、心肌梗塞（MI）、中风、心绞痛或心力衰竭（HF）的存在。身体活动根据2018年美国人身体活动指南计算的代谢当量（MET-minutes）分为四类：低（<500 MET-minutes/周）、中等（≥500至<1000 MET-minutes/周）、高（≥1000至<1500 MET-minutes/周）和非常高（≥1500 MET-minutes/周）。贫困收入比（PIR）分为低（<1.3）、中等（1.3-3.5）和高（>3.5）类别。

统计分析

NHANES调查采用复杂的多层次概率抽样设计选择能够代表平民、非机构化美国人口的参与者。使用R软件（版本4.3.2）进行统计分析。统计显著性确定在_P_ < 0.05的阈值。参与者根据SHR的四分位数分为四组，连续变量表示为加权平均值±标准误差（SE），分类变量表示为加权频数和百分比。通过线性回归比较四组间基线特征的连续变量，分类变量通过Rao-Scott卡方检验进行比较。此外，Kaplan-Meier（K-M）生存分析用于绘制生存曲线，以探讨四组间的生存时间是否存在差异，并使用对数秩检验进行比较。我们应用Cox比例风险回归计算NAFLD患者全因和心血管死亡率的危险比（HRs）和95%置信区间（CIs），按SHR水平分层。为了确认变量是否符合比例风险（PH）假设，我们使用Schoenfeld残差法进行评估。结果显示，全因死亡率模型中的SHR和年龄，以及心血管死亡率模型中的年龄违反了PH假设（P < 0.05）（图S1和图S2）。为了解决这个问题，我们将年龄分为三个类别：18-39岁、40-59岁和≥60岁，并在每个阶层内重新评估PH假设。分层后，SHR和全局测试均满足PH假设（表S1和表S2）。随后，我们在每个年龄组内构建单独的Cox比例风险模型，以检查SHR与全因及心血管死亡率之间的关联。为了确保我们的研究结果的稳健性并保持模型的稳定性，我们开发了三个具有不同协变量集的模型：未调整的粗略模型；模型1，调整年龄（连续）、性别和种族；模型2，调整年龄（连续）、性别、种族、BMI、血红蛋白、身体活动、吸烟状况、饮酒、高血压、CKD、高脂血症、ASCVD、能量摄入、PIR、抗高血压药物、降脂药物和降糖药物。此外，为了全面评估SHR与心血管死亡之间的关联，我们使用Fine-Gray检验分析非心血管死亡作为竞争风险。我们在SHR的第10、50和90百分位放置节点，进行RCS分析，使用中位SHR作为参考，评估SHR与死亡结果之间潜在的非线性关联。RCS回归是一种灵活的方法，通过拟合平滑的分段多项式函数来模拟连续暴露与结果之间的复杂非线性关系。使用R函数getChangepoints()识别RCS曲线的拐点。基于这些阈值，应用两段Cox比例风险模型——即在拐点前后分别拟合不同的风险比——进一步检查SHR与死亡风险之间的关联。此模型允许通过在变化点前后拟合不同的关联来检测阈值效应。进行了亚组分析和交互作用测试，以评估SHR与全因死亡率在按性别、种族、BMI、高血压、高脂血症和T2DM定义的亚组中的关联。Benjamini-Hochberg程序用于控制多重比较中的错误发现率，调整后的_P_ < 0.05被认为显著。

结果

基线特征

表1总结了总共12,604名患者按四分位数分层的基线特征。大约52.6%的患者为男性，入组患者的平均年龄为50.9岁。基线特征和SHR四分位数显示出显著差异。与Q1组相比，较高四分位数组的个体更可能是男性、非西班牙裔白人、饮酒者和从未吸烟者，患高脂血症、高血压和ASCVD的比例更高。此外，腰围、ALT、GGT、FLI、白蛋白、肌酐、尿酸和血红蛋白水平升高。然而，在年龄、BMI、身体活动、ASCVD或高脂血症方面没有发现显著差异。

此外，在本研究中，共有30,452名参与者因缺少计算SHR所需的空腹血糖或HbA1c数据而被排除。与12,604名纳入参与者相比，那些被排除的参与者更年轻，BMI、腰围和US FLI水平较低，表明代谢状况相对较健康（表S3）。特别是，<40岁的个体在被排除组中的比例显著高于纳入组。这些发现表明排除和纳入参与者之间存在系统性差异。

Kaplan-Meier生存分析

在加权中位随访时间为87个月（95% CI: 79-94；IQR: 31-161），总体平均随访时间为99.26个月期间，共记录了1,651例全因死亡（13.10%）。未经调整的Kaplan-Meier生存分析显示，四个组别在全因和心血管死亡率方面均存在显著差异，第二四分位组始终表现出最低的死亡率（log-rank P < 0.001）。生存曲线分别见图2和图3。

Cox比例风险回归分析全因死亡率

如表2所示，年龄分层的Cox比例风险回归分析表明，SHR与NAFLD患者全因死亡率之间的关联取决于年龄。在完全调整的模型（模型2）中，40-59岁组（HR = 3.062，95% CI: 1.467-6.393，P = 0.003）观察到显著正相关，其次是≥60岁组（HR = 1.495，95% CI: 1.123-1.992，P = 0.006）。然而，在18-39岁参与者中未发现统计学显著关联（HR = 1.411，95% CI: 0.079-25.127，P = 0.815）。作为敏感性分析，我们将SHR数量作为连续变量处理，并在Cox回归中检查了SHR数量与全因死亡率风险趋势。有趣的是，在任何年龄组中，包括18-39岁（P for trend = 0.606）、40-59岁（P for trend = 0.453）和≥60岁（P for trend = 0.200），均未观察到死亡率风险的显著趋势。然而，在≥60岁参与者中，Q2组（HR = 0.840，95% CI: 0.721-0.978，P = 0.024）与Q1组相比表现出显著较低的全因死亡风险，而Q3和Q4组则未显示统计学显著性。这些发现表明，SHR升高与全因死亡率之间的关联在中老年NAFLD患者中可能更为突出，并可能遵循非线性模式。

Cox回归分析心血管死亡率

在年龄分层分析中，未观察到SHR与心血管死亡率在任何年龄组中有统计学显著关联，如表3所示。在完全调整的Cox比例风险模型（模型2）中，18-39岁参与者的SHR HR为0.038（95% CI: 0.000-6.267，P = 0.210），40-59岁组为1.282（95% CI: 0.179-9.208，P = 0.805），≥60岁组为1.347（95% CI: 0.736-2.465，P = 0.334）。为了考虑竞争风险的潜在影响，另外进行了Fine-Gray竞争风险模型，结果一致。在Fine-Gray模型的模型2中，18-39组的子分布风险比（sHRs）为0.269（95% CI: 0.004-18.684，P = 0.540），40-59组为0.645（95% CI: 0.091-4.582，P = 0.660），≥60组为1.264（95% CI: 0.770-2.075，P = 0.350）。

SHR与全因死亡率的非线性关联

鉴于年龄分层Cox回归结果显示，SHR与全因死亡率的显著关联主要出现在40-59岁和≥60岁组，特别是在老年人中提示非线性关联，我们按年龄组进行RCS分析，进一步探索潜在的非线性关系。值得注意的是，在40-59岁和60-85岁参与者中观察到SHR与全因死亡率之间显著的U型关联（P for nonlinearity = 0.0389 和 < 0.001），这引导了这些组内的后续分段Cox比例风险建模。

分段Cox比例风险模型（表4）确定了40-59岁组的拐点为0.89，60-85岁组为0.94，通过似然比检验确认了显著的阈值效应（P = 0.045 和 < 0.001）。在40-59岁组，SHR低于0.89对应于相对较低的死亡风险（HR: 0.384，95% CI: 0.040-3.659，P = 0.406），而高于该点的值与显著增加的风险相关（HR: 4.663，95% CI: 2.452-8.868，P < 0.001）。同样，在60-85岁组，SHR低于0.94与降低的死亡风险相关（HR: 0.392，95% CI: 0.194-0.792，P = 0.009），而SHR ≥ 0.94则表示较高的风险（HR: 1.863，95% CI: 1.244-2.790，P = 0.003）。这些发现表明死亡风险在确定的拐点附近最小化。

亚组分析

按性别、种族、BMI类别、糖尿病、高血压和高脂血症分层的亚组分析进一步评估了SHR与NAFLD患者全因死亡率之间关联的稳健性（表S4和S5）。经过Benjamini-Hochberg校正后，所有交互作用_P_值均超过0.05，表明没有显著的交互作用，并支持跨这些亚组的一致性关联。

讨论

主要发现

据我们所知，这是第一个前瞻性队列研究，考察了SHR与美国NAFLD成人患者全因和心血管死亡率之间的关联。我们的研究结果表明，在40-59岁和≥60岁人群中，SHR与全因死亡率呈U型关联，而在调整潜在混杂因素后，未观察到与心血管死亡率的显著关联。阈值效应分析确定了中年人群SHR值为0.89和老年人群为0.94的拐点，突出了SHR水平在该人群风险分层和健康管理中的潜在相关性。

与先前研究的比较

在以往的研究中，T2DM已被确定为NAFLD发展的主要风险因素。此外，T2DM患者进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险增加。在相关研究中，SHR与代谢障碍患者的不良结果相关联。例如，SHR与主要不良心血管事件（MACE）的风险独立相关。在急性心肌梗死患者中，SHR水平升高与美国和中国队列中的长期全因死亡率显著相关。此外，在急性失代偿性心力衰竭患者中，观察到SHR与死亡率和再入院率之间呈U型关联。然而，SHR在NAFLD中的预后意义尚未确定。

SHR与T2DM和心血管疾病密切相关。鉴于NAFLD常与胰岛素抵抗和其他代谢紊乱共存，升高的SHR水平也可能在NAFLD中普遍出现，并促进疾病进展。Jiang等人报告称，血糖异常与脂肪肝病（FLD）风险增加显著相关，突显了异常葡萄糖代谢在FLD发病机制中的作用。最近，Xi等人将SHR确定为预测美国糖尿病或糖尿病前期成人NAFLD风险的有价值指标，进一步支持SHR作为慢性肝病的潜在代谢标志物。因此，我们调查了SHR与NAFLD患者全因死亡率之间的关联。值得注意的是，我们观察到U型关系，表明低和高SHR水平都与死亡风险增加相关。这种模式在中老年人中显著，但在年轻人中不显著，表明年龄可能修饰血糖波动与临床结果之间的关联。NAFLD主要影响中老年人群，他们通常伴有肥胖、糖尿病和心血管疾病等合并症。这些年龄相关条件可能与SHR相互作用，增强对高血糖和低血糖相关风险的脆弱性，从而导致该亚组中观察到的死亡模式。

潜在机制

NAFLD是一种常见的慢性肝病，其发病机制复杂，涉及胰岛素抵抗、氧化应激、高胰岛素血症、脂质过氧化、能量稳态调节失调和免疫系统功能的变化。在NAFLD患者中，胰岛素抵抗被认为是关键的病理过程，可能干扰肝脏脂肪酸代谢，可能导致肝脏脂肪积累和炎症反应，这些被认为会促进NAFLD的进展。肝脏是葡萄糖代谢的重要器官，调节葡萄糖稳态。胰岛素抵抗显著增加肝脏脂肪沉积，进一步破坏代谢功能。T2DM是NAFLD的重要风险因素，与纤维化患病率更高相关。升高的SHR水平诱导胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱，可能引起肝脏脂肪过度积累和炎症反应加剧，可能促进NAFLD的发展。此外，过量的游离脂肪酸对细胞产生脂毒性影响。此外，葡萄糖毒性是指高血糖对细胞功能的有害影响。在NAFLD背景下，葡萄糖毒性可能通过增加氧化应激、炎症和纤维化加重肝脏损伤。这可以解释NAFLD患者中较高SHR水平与全因死亡率增加之间的关联。此外，低SHR水平也与NAFLD患者死亡率增加相关。这种相关性可能与低血糖情况下观察到的炎症和氧化应激反应有关，这些反应与血小板激活相关。研究表明，严重低血糖患者的全因死亡率显著增加。因此，确定最佳SHR水平对于减轻NAFLD患者的全因死亡率至关重要。需要进一步研究来阐明SHR在这种人群中的具体机制和临床应用，最终有助于优化治疗策略。

临床意义

尽管我们的研究结果表明NAFLD患者中SHR与全因死亡率之间存在U型关联，但这种关系的临床意义仍有待进一步探索。我们在中年人群中确定了SHR为0.89的拐点，在老年人群中为0.94，表明维持接近这些阈值的SHR水平可能与最低的死亡风险相关。这一观察为制定个性化血糖管理策略提供了初步参考。在临床实践中，常规计算SHR并采取量身定制的干预措施以维持SHR在最佳范围内，可能有助于改善患者预后。在血糖控制方面，对于SHR升高的患者，临床努力应集中在改善胰岛素抵抗管理上。这包括优化药物治疗、实施饮食调整和鼓励定期体育活动，以减少高血糖相关的代谢压力。相反，在SHR低的患者中，需要对低血糖保持高度警惕。应避免过度使用降糖疗法。然而，鉴于本研究的观察性设计，确定的阈值需要在前瞻性队列或干预试验中进一步验证。

优势和局限性

本研究的优势包括一个具有全国代表性的大样本量。然而，应该注意本研究的几个局限性。首先，所有测量都在基线时进行，随访期间SHR、参与者的生活方式、饮食习惯和其他实验室数据的变化可能会影响结果。其次，尽管调整了多个协变量，未测量的混杂因素如除抗高血压、降脂和降糖药物以外的药物、医疗保健获取途径和Patatin样磷脂酶域包含蛋白3（PNPLA3）基因多态性数据仍可能使观察到的关联产生偏差。PNPLA3基因多态性数据对于理解NAFLD和肝纤维化的发生和发展至关重要，这是与NAFLD最显著相关的遗传变异，患病率约为30%。缺乏这些数据限制了我们评估其对SHR与死亡率关系的影响的能力。未来的研究应包括PNPLA3基因数据，以更好地了解NAFLD的遗传基础和相关风险。第三，仅包括可用于计算SHR的空腹血糖和HbA1c数据的参与者，导致大约30,000人被排除在外。这些被排除的参与者通常较年轻，代谢状况较好，尤其是<40岁的人群比例显著更高。这种排除可能会引入选择偏倚，尤其是在分析中减少年轻群体的代表性。尽管在纳入的<40岁亚组中未发现SHR与全因死亡率之间的显著关联，但在推广到更广泛的年轻人群时应谨慎解读这一结论。未来需要更多完整数据的研究来验证观察到的年龄分层效应的稳健性。此外，NAFLD是使用US FLI而非肝活检或高级影像技术鉴定的。虽然US FLI适用于大规模流行病学研究，但它可能会引入潜在的误分类偏倚。最后，本研究的样本仅限于美国人口，这限制了这些发现对其他种族群体的直接适用性。

未来的研究应旨在澄清SHR与NAFLD患者死亡风险之间的因果关系。优先考虑大规模、多中心、前瞻性的随机对照试验（RCT），动态和纵向监测SHR及相关代谢参数，以评估其与临床结果的时间关联。此外，应结合更准确的NAFLD诊断方法，如肝脏弹性成像或活检，以减少诊断偏倚。研究还应整合遗传因素（如PNPLA3多态性）和社会经济变量，以探索其对SHR-结果关系的潜在修饰效应。这样的研究设计将增强我们对SHR在NAFLD进展中作用的理解，并为个性化治疗策略提供科学依据。