摘要
背景
先前的研究探讨了生物衰老加速（BioAgeAccel）与心血管疾病（CVD）之间的关联。然而，BioAgeAccel变化及负担对CVD风险的具体影响尚不清楚，且关于BioAgeAccel与CVD发病年龄关系的研究较少。
方法
我们从英国生物银行纳入了316,417名参与者进行基线分析，并保留了7,249名参与者用于访视间分析。BioAgeAccel被定义为通过线性回归从生物学年龄中提取的残差，数值越高表示加速衰老。基于基线和第一次随访时的衰老状态，我们定义了BioAgeAccel的变化，并创建了三个指标来反映BioAgeAccel的负担。使用Cox模型评估基线BioAgeAccel、BioAgeAccel变化和负担与CVD发生风险的关系。采用线性模型研究其对CVD发病年龄的影响。
结果
与保持稳定非加速衰老模式的个体相比，转变为加速衰老状态的参与者CVD风险增加了29.8%（4.2–61.8%），而持续加速衰老的参与者表现出更为显著的65.5%（35.9–101.5%）风险升高。从加速衰老逆转为非加速衰老状态与持续加速衰老相比，CVD风险显著降低了25.6%（3.9–42.3%）。较高的BioAgeAccel负担与CVD发病率增加和早发相关，其影响均大于基线BioAgeAccel，其中累积BioAgeAccel对CVD风险的影响最大（HR = 1.26 [1.07–1.47]），对CVD早发的贡献也最为显著（0.989 [0.558–1.420] 年）。BioAgeAccel负担与较高的CVD风险相关，能够增强FRS或SCORE2风险评分的预测能力。药物治疗对这些结果没有显著影响。我们进一步发现社会经济地位可能削弱BioAgeAccel负担与CVD之间的关联。
结论
本研究表明，BioAgeAccel进展与更高的CVD发生风险相关，而其逆转则与较低的风险相关。BioAgeAccel负担与CVD风险增加和早发相关，其影响超过了基线BioAgeAccel和一些已知风险评分，累积BioAgeAccel在其中表现出最强的影响。
背景
心血管疾病（CVD）仍然是全球死亡的主要原因，也是全球疾病负担的重要组成部分。尽管1980年至2021年间全球年龄标准化死亡率大幅下降了43%，但CVD在年轻人群中提前发生的趋势引起了特别关注。众所周知，器官和组织的生理功能随着年龄增长不可避免地衰退，最终导致疾病和死亡；然而，这种衰退在个体间存在显著差异。因此，基于生理、代谢和功能状态的生物学年龄评估成为阐述衰老与CVD关联的重要工具。
近年来开发了多种衰老生物标志物，如DNA甲基化年龄（DNAmAge）、端粒长度、Klemera-Doubal方法计算的生物学年龄（KDM-BA）和PhenoAge等，大多数已被验证与CVD的发生相关。然而，现有研究主要依赖单一时点的生物标志物数据，难以捕捉生物学衰老过程的动态和累积特性。
值得注意的是，新兴研究表明，生物学衰老可能是可逆的。例如，一项随机临床试验（RCT）发现，经过两个月的饮食和生活方式指导后，实验组参与者的DNAmAge平均减少了3.2岁。不同生物标志物反映了生物学衰老的不同方面，且它们之间的相关性通常较弱。与其他测量方法相比，整合标准临床参数的算法具有成本效益，同时保持测量准确性，适用于大规模人群研究。其中，KDM-BA与多种年龄相关疾病（包括CVD）表现出强关联。进一步考虑实际年龄影响的BioAgeAccel在近期研究中得到了更广泛的应用。
方法
数据来源与研究设计
英国生物银行是一项正在进行的大规模前瞻性队列研究，于2006年至2010年间招募了超过50万名40至69岁的参与者。详细的社会人口学、功能和身体测量以及生化样本数据在基线时收集，约20,000名参与者在第一次随访（2012–2013年）时重复了整个基线评估。
在基线分析中，我们纳入了具有完整BioAgeAccel构建数据且在招募时未诊断为CVD的参与者（N0 = 316,417）。对于访视间分析，仅保留完成两次评估并提供全面生物标志物数据以计算BioAgeAccel的参与者（N1 = 7,249）；在此期间，确诊为CVD的参与者被排除。
CVD判定、随访时间和发病年龄
CVD事件包括冠心病、心力衰竭、房颤或中风。诊断信息来源于医院记录和死亡登记系统，并按ICD-9和ICD-10编码系统记录。终点定义为CVD事件诊断日期、死亡日期、失访日期或随访截止日期（2021年12月31日），以先到者为准。每位参与者的随访时间从招募或第一次随访日期计算至终点。CVD发病年龄根据出生日期和首次CVD发生日期确定。
混杂协变量和缺失值处理
广泛的协变量包括年龄、性别、教育水平、收入、饮酒状态、吸烟状态、健康饮食评分、体力活动和BMI等。多变量多重插补方法（MICE）用于估算每个协变量的缺失值。具体而言，我们插补了十个数据集以获得稳定估计。连续变量采用预测均值匹配法，分类变量采用逻辑回归法。通过Rubin规则结合插补数据集间的方差，获得汇总估计。
生物学衰老加速评估
KDM-BA是一种生物学年龄，用以反映个体生理功能对应的实足年龄，根据九种生物标志物（白蛋白、碱性磷酸酶、尿素氮、肌酐、C反应蛋白、一秒用力呼气量、糖化血红蛋白、收缩压和总胆固醇）和实际年龄计算得出。通过将生物学年龄对实际年龄进行线性回归，提取残差作为BioAgeAccel，负值表示较年轻的生理年龄，正值表示较老的生理年龄。
BioAgeAccel变化和负担的定义
根据基线和第一次随访时的BioAgeAccel状态，BioAgeAccel变化可分为稳定加速衰老、加速转为非加速衰老、非加速转为加速衰老和稳定非加速衰老。为捕捉BioAgeAccel变化和累积水平的不同视角，我们还构建了三个连续指标，称为BioAgeAccel负担。BioAgeAccel斜率表示BioAgeAccel的变化速率，累积BioAgeAccel表示BioAgeAccel与时间轨迹下的面积，相对累积BioAgeAccel显示相对于基线BioAgeAccel的累积增减。
结果
基线特征
两次评估间的动态BioAgeAccel变化
BioAgeAccel1的变异较小，平均值较大（−1.5 ± 2.8 vs. −2.0 ± 4.0）。在中位间隔4.45年（四分位距[IQR] = 1.14年）内，许多个体保持了从基线到第一次随访的BioAgeAccel状态，4260人（58.8%）为稳定非加速衰老，1212人（16.7%）为稳定加速衰老。但部分参与者经历了BioAgeAccel状态的进展或逆转，887人（12.2%）从非加速转为加速衰老，890人（12.3%）从加速转为非加速衰老。
基线BioAgeAccel与CVD的相关性
在基线分析中，中位随访12.7年（IQR = 1.59年）期间记录了40,662例（12.9%）CVD病例。我们发现，每增加一个标准差（SD）的BioAgeAccel、FRS和SCORE2，CVD风险的HRs（95%CI）分别为1.16（1.15–1.17）、1.12（1.10–1.13）和1.03（1.01–1.04），其中BioAgeAccel表现出更强的影响。
BioAgeAccel变化与CVD的相关性
在访视间分析中，第一次随访后观察到762例（10.5%）CVD病例，中位随访8.86年（IQR = 0.50年）。各种BioAgeAccel变化组之间CVD的累积风险存在显著差异。显然，稳定加速衰老的参与者表现出最高的累积风险，而稳定非加速衰老的参与者最低；加速转为非加速衰老和非加速转为加速衰老的个体则表现出中间累积风险模式。
BioAgeAccel负担与CVD的相关性
受限立方样条曲线显示，BioAgeAccel负担与CVD呈线性关联。较高的BioAgeAccel负担通常与CVD风险增加相关，其影响比基线BioAgeAccel更强（平均高出4.3%）。特别是，每增加一个SD的BioAgeAccel斜率、累积BioAgeAccel和相对累积BioAgeAccel，CVD的HRs（95%CI）分别为1.16（1.06–1.28）、1.26（1.07–1.47）和1.19（1.08–1.30），表现出相对更强的影响。
BioAgeAccel与CVD发病年龄的关联
线性回归结果显示，每增加一个SD的BioAgeAccel斜率和累积BioAgeAccel，与CVD早发相关，(\widehat{\beta}) 分别为0.327（0.058–0.597）和0.989（0.558–1.420）。最显著的提前发生在累积BioAgeAccel中。然而，基线BioAgeAccel（(\widehat{\beta})=0.129 [0.091–0.167]）的影响明显小于BioAgeAccel负担。
亚组分析结果
亚组分析表明，基线BioAgeAccel、BioAgeAccel变化和负担与新发CVD事件的关联在不同性别和年龄组中存在差异。按性别分层时，基线BioAgeAccel无显著差异，但BioAgeAccel变化和负担的影响在男性中更强，在女性中变得不显著。按年龄分层时，基线BioAgeAccel和负担对CVD风险增加的影响在较年轻个体（≤60岁）中更大。相反，BioAgeAccel变化的影响在老年人（>60岁）中尤为显著。
敏感性分析结果
敏感性分析表明，排除随访前两年内发生CVD的参与者后，BioAgeAccel仍与CVD风险增加显著相关。基线BioAgeAccel对CVD的影响大小未发生显著变化，且其影响仍不超过BioAgeAccel负担。排除接受药物治疗的参与者后，BioAgeAccel变化和负担与CVD的关联未发生显著变化，尽管部分结果因CVD病例有限而不再具有统计学意义。
BioAgeAccel、FRS和SCORE2对CVD的预测能力
基线BioAgeAccel的预测能力略优于FRS或SCORE2，结合其他协变量后生成的C指数（95%CI）分别为0.714（0.682–0.746）、0.712（0.680–0.745）和0.711（0.679–0.744）。纳入BioAgeAccel斜率、累积BioAgeAccel或相对累积BioAgeAccel后，预测准确率分别提高了1.3%、1.0%和1.3%（与FRS模型相比），以及1.4%、1.3%和1.4%（与SCORE2模型相比）。
(全文结束)
