肥胖在体内留下了深刻的印记。尽管进行了治疗或手术来减轻体重，但再次发胖的威胁始终存在。尽管围绕该疾病的污名可能会让人认为这是缺乏意志力或努力的结果，但科学开始揭示这一事实并非如此。这项疾病的记忆写在细胞中：11月18日发表在《自然》杂志上的研究描述了小鼠模型和人类细胞中脂肪组织的一种分子机制，这种机制使人们在减重后更容易增重。研究者认为，这一发现可能有助于解释“溜溜球效应”（yo-yo effect），即肥胖患者在接受减肥手术后再次增重的现象。
肥胖以体内过度积累脂肪为特征，影响全球每八个人中的一人，是一种复杂、慢性且错综复杂的疾病。其特征和影响即使在患者接受治疗或饮食控制以减轻体重后仍然持续存在。科学界长期以来一直认为存在某种代谢记忆，可以促进体重增加，但这种由疾病留下的长期阴影背后的机制尚未明确。直到现在。
发表在《自然》杂志上的这项研究进一步阐明了这一研究路径，并表明脂肪细胞通过表观遗传变化保留了肥胖的记忆，这些变化即使在体重减轻后仍会持续存在。“这一发现揭示了脂肪细胞中的一种分子机制，这种机制使它们在高热量摄入恢复后更有效地重新增重。它还强调，干预后维持体重减轻的困难不仅是因为缺乏努力或意志力，而是可能由潜在的生物学现象驱动的。”该研究的作者、瑞士联邦理工学院苏黎世分校的研究员费迪南德·冯·梅延（Ferdinand von Meyenn）总结道。
每个细胞内都有一本生命手册：DNA。在这本书中，包含30亿个化学字母，其中包含了使人体功能正常运行的指令，基因就像书页一样，记录了制造呼吸、进食或睡眠所需蛋白质的具体配方。在这种背景下，表观基因组由附着在基因上但不改变其序列的化学物质组成，类似于一种标点系统，通过添加句号、逗号和重音符号来精确调整指令的理解。因此，如果一个词加上重音或逗号移动，整个句子的意义就会改变。
表观基因组像开关一样工作，开启或关闭基因活动。冯·梅延团队发现，在肥胖期间，脂肪细胞的表观基因组会发生非常特定的变化，开启或关闭不应该开启或关闭的基因。科学家在电子邮件回复中解释说：“这些变化使脂肪细胞准备好在高热量摄入恢复后迅速重新增重。”“我们的研究表明，一些这些改变在体重减轻后在特定基因或基因组区域中持续存在。以前暴露于肥胖状态的脂肪细胞的表观基因组可能因这些变化而被编程得更快或更高效地回到肥胖状态。”他补充道。
由于分析人类表观基因组的技术限制，研究人员在人类细胞研究中补充了动物模型实验，马尔加生物医学研究所（IBIMA）临床与转化癌症研究小组的博士后研究员丹尼尔·卡斯特拉诺（Daniel Castellano）解释道。“小鼠为我们提供了研究表观基因组的机会，因为我们在人类身上无法做到这一点。在人类中，我们可以看到哪些基因在工作，哪些不在工作，我们发现存在转录失调，不应开启或关闭的基因却开启了或关闭了。这种失调在体重减轻后仍然存在。”他指出。然后，在小鼠中，他们也看到了这种现象，即某些基因开启或关闭的情况与他们在人类细胞中观察到的非常相似。在研究了多种表观遗传修饰后，他们发现“这种基因失调在很大程度上是由于体重减轻后持续存在的表观遗传改变。”
研究人员不知道脂肪细胞中识别出的肥胖记忆能持续多长时间。他们的发现显示，表观遗传变化在人类体重减轻手术后至少持续两年，在小鼠中持续长达八周，但没有明确的时间线，冯·梅延承认：“这种记忆的持续时间可能取决于组织的细胞更新速度。例如，脂肪细胞的半衰期为10年，之后组织会被新细胞替换。”
卡斯特拉诺还澄清说，描述的分子机制不能完全解释反弹效应。事实上，研究并未揭示这种肥胖记忆与溜溜球效应之间的因果关系，但存在一致性：“从机制上讲，我们无法证明这种反弹效应是由脂肪细胞的变化引起的。但我们发现了各种区域的表观遗传改变，我们看到与炎症和脂肪细胞自身代谢相关的基因过表达。从功能上讲，这与肥胖时脂肪组织发生的情况是一致的。”他解释道。冯·梅延补充说，脂肪细胞本身不会纯粹负责溜溜球效应。“这种表观遗传记忆现象也可能存在于其他细胞中。其他类型的细胞和器官，如大脑（参与饱腹感和食欲的控制），也可能参与其中。”
然而，冯·梅延补充说，这项研究为开发新的策略（药物、饮食或其他方式）以纠正这种表观遗传记忆打开了大门。“目前，还没有药物策略可以消除这种记忆。虽然一些用于癌症治疗的药物靶向负责表观遗传变化的酶，但这些方法是全局性的，不针对表观基因组中可能存在长期改变的特定区域。正在出现的分子策略可以诱导特定表观遗传区域的变化，但需要进一步研究，尚未获准用于人类。一旦这种现象得到更好地理解，可能的策略包括药物干预、饮食改变或功能性食品的引入。”他建议。
巴塞罗那瓦尔德希伯伦医院综合肥胖治疗科主任、西班牙肥胖研究学会董事会成员安德烈亚·丘丁（Andreea Ciudin）将这项她未参与的研究描述为“结果有趣，但同时令人担忧”。“这项研究开辟了无数研究的视角。只要有DNA，就有表观遗传学，因为DNA链上总会存在调节其转录的因素。但探索表观遗传学很困难，因为它非常易变，我不知道我们如何能长期影响表观遗传学。”她说。
在向科学媒体中心网站发表的声明中，波士顿塔夫茨大学营养与基因组学主任何塞·奥多瓦斯（José Ordovás）也指出，“尽管研究结果坚实并得到了人类和动物数据的支持，但研究存在局限性，包括缺乏直接的人类样本表观遗传分析、人类数据集的异质性以及缺乏小鼠的长期随访……它并未建立表观遗传变化与体重再增之间的因果关系，因此需要进一步研究以确认机制。”他说，尽管如此，他承认这些发现的实际意义“重大”：“该研究突出了体重再增的生物学基础，减少了污名化，并强调了长期支持干预的必要性。它为靶向疗法打开了途径，如药物或表观遗传编辑，以‘重置’脂肪组织记忆并改善体重减轻的维持。个性化体重管理策略可以基于个体的基因和表观遗传谱型，而公共卫生政策可以优先预防和早期干预，以避免建立肥胖记忆。”
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