Tirzepatide 将肥胖和心力衰竭保留射血分数（HFpEF）患者的心血管死亡或心力衰竭恶化的风险降低了 38%，相比安慰剂组。该试验还显示了显著的体重减轻和胰岛素敏感性的改善，患者在 52 周内平均体重减轻了 13.9%。尽管 Tirzepatide 在减少心血管风险方面表现出色，但由于支付方对成本的担忧，其可及性受到限制。试验结果表明，通过药物治疗肥胖可以预防长期健康问题，但实施挑战仍然存在。
支付方和雇主在这些疗法更常用于治疗肥胖后，收紧了对胰高血糖素样肽 1 受体激动剂类药物的访问。Tirzepatide 是一种强大的双重激动剂，可以在控制 2 型糖尿病（T2D）的同时促进体重减轻。最新的数据显示，对于患有肥胖和 HFpEF 的患者，Tirzepatide 显著降低了因心血管事件死亡或心力衰竭恶化的风险，从而减少了住院或需要更多药物治疗的情况。
今天在芝加哥举行的美国心脏协会科学会议上公布的结果显示，Tirzepatide 相比安慰剂，将心血管死亡或心力衰竭恶化的风险降低了 38%。SUMMIT 试验涉及 731 名成人，其中 54% 为女性，随访至少 52 周（HR, 0.62；95% CI, 0.41-0.95；P = .026）。心力衰竭恶化事件推动了这一结果，在 Tirzepatide 组中有 29 名患者（8.0%）发生，而在安慰剂组中有 52 名患者（14.2%）发生。研究结果同时发表在《新英格兰医学杂志》上。
Tirzepatide 是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体的激动剂。它通过刺激胰腺释放胰岛素来降低高血糖，同时增加抗炎激素脂联素的分泌，调节脂肪酸。这种双重机制比单一的 GLP-1 更积极地控制血糖，同时抑制患者的食欲；一些患者在 72 周内体重减轻了高达 21%。生物标志物分析发现，接受 Tirzepatide 治疗的患者胰岛素敏感性和 B 细胞功能有所改善。
尽管具有双重机制，Tirzepatide 仍面临支付方和雇主的抵制，他们收紧了对 GLP-1 药物类别的访问。虽然第一个 GLP-1，艾塞那肽，近 20 年前被批准用于 T2D，但最近使用 GLP-1 治疗肥胖引发了更大患者群体的兴趣，这些患者有肥胖但没有 T2D。
根据 CDC 的数据，40.3% 的美国成年人符合肥胖标准，且严重肥胖的人数不断增加。40 至 59 岁的成年人中肥胖率较高，而年轻成年人中较低。CDC 还报告称，美国的心力衰竭病例正在增加；目前有 670 万例，预计到 2050 年将达到 1140 万例。HFpEF 占这些病例的 50%。
SUMMIT 的研究结果提供了迄今为止最令人信服的证据，证明通过药物治疗肥胖可以避免长期健康问题和相关费用。主要作者、贝勒大学医学中心的 Milton Packer 博士在周五的新闻发布会上解释说，体重减轻会耗尽构成脂肪组织的“愤怒”脂肪细胞，这些细胞触发炎症并造成实际损害。“驱动这一过程的不是肥胖，而是内脏脂肪。这是围绕身体主要器官，尤其是心脏周围的脂肪。当它扩张时，会改变其生物学特性，开始分泌导致肾脏周围液体潴留的蛋白质和其他分子，引起全身和心脏内的炎症，导致纤维化。”
哈佛医学院的 Jennifer E. Ho 博士受邀评论 SUMMIT 时表示，尽管存在令人不安的问题，这仍然是一个“改变实践”的研究。她指出，放弃 GLP-1 的患者比例仍然很高，当这种情况发生时，体重会重新增加。“未来还有很多工作要做。在考虑实施时，我们的患者和提供者面临许多障碍，包括访问、成本、健康不平等和提供者专业知识，以成功指导和启动这些疗法。”
Packer 和 Ho 都表示，希望有证据表明 Tirzepatide 改善 HFpEF 结局同时治疗肥胖，能说服谨慎的支付方增加符合条件患者的访问。Packer 认为，GLP-1 访问问题源于肥胖的美国人数量庞大。他说，支付方和雇主在考虑成本时感到痛苦：“他们查看年度预算，感到非常痛苦。”其他结果如下：
- Tirzepatide 组有 364 名患者，安慰剂组有 367 名患者。中位随访时间为 104 周。
- 患者的年龄和体重指数（BMI）分布均衡；Tirzepatide 组平均年龄为 65.5 岁，安慰剂组为 65.0 岁。Tirzepatide 组的平均 BMI 为 38.3 kg/m²，安慰剂组为 38.2 kg/m²。两组中相同比例的患者属于纽约心脏协会功能分级 II 和 III/IV。
- 在 52 周时，堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分的平均（SD）变化为：Tirzepatide 组 19.5 (1.2)，安慰剂组 12.7 (1.3)。这是一个患者报告的症状和身体限制指标。
- 在 52 周时，Tirzepatide 组在 6 分钟步行测试中比安慰剂组多走了 18.3 米，体重平均减轻了 13.9%，而安慰剂组为 2.2%，差异为 11.6%。
- 52 周时 C 反应蛋白的变化为：Tirzepatide 组减少了 38.8%，安慰剂组减少了 5.9%。
- 主要不良事件导致患者停止用药的是胃肠道问题；这些事件在 Tirzepatide 组中发生了 23 例（6.3%），在安慰剂组中发生了 5 例（1.4%）。
- 亚组结果显示，Tirzepatide 对于 65 岁及以上患者的效果优于 65 岁以下患者；基线 BMI 低于 35 kg/m² 的患者效果优于 BMI 为 35 kg/m² 或更高的患者；近期未发生心力衰竭失代偿的患者效果优于近期发生心力衰竭失代偿的患者。
- 作者注意到自然肽（NT）测量值高于和低于正常临界值的患者之间的差异。在 NT-proBNP 低于 200 pg/mL 的患者中，使用 Tirzepatide 的益处更大，而 NT-proBNP 至少为 200 pg/mL 的患者则不然。然而，许多最近的研究排除了 NT 水平较低的患者。“综合来看，这些发现表明，要求明显升高的钠尿肽水平才能启动治疗可能会使许多患有肥胖相关 HFpEF 的患者无法从 Tirzepatide 中获益。”
- 在有和没有 T2D 病史的患者中，Tirzepatide 和安慰剂之间的改善程度差异不大，但 T2D 患者的受益略大；同时服用盐皮质激素受体拮抗剂的患者也有轻微的受益。
在新闻发布会上，当 Packer 被问及尽管数量小且无统计学意义，但在研究药物组中有更多的裁定心血管死亡（8 例 vs 5 例）时，他回应说有其他试验的数据包含更多事件；他将这些小数字比作抛硬币。Packer 表示，SUMMIT 的重要性在于，与仅测量患者报告结果的 STEP-HFpEF 不同，这项新试验测量了心力衰竭住院等结果。“SUMMIT 试验是首个在患有 HFpEF 和肥胖的患者中将主要心力衰竭结局作为主要预设终点的试验。”
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