风湿性疾病中的减肥药物：炎症管理的新前沿 - 健康研究

过去十年间，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RAs）在美国的受欢迎程度呈急剧上升趋势。美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年首次批准GLP-1RA类药物利拉鲁肽用于治疗2型糖尿病（T2D），随后在2021年批准了司美格鲁肽用于管理肥胖或超重且至少有一种体重相关并发症的个体。¹

2011年至2023年间，约有100万新患者开始在美国使用GLP-1类药物。在此期间，研究人员报告称，将GLP-1用于T2D的新患者比例呈下降趋势，而用于无T2D但患有肥胖或相关疾病的患者比例则呈上升趋势。¹ 2019年至2023年间，无T2D情况下用于肥胖或超重的GLP-1使用量增长了700%以上。²

用于非FDA批准适应症的GLP-1类药物标签外使用也从2019年的0.21%上升至2023年的0.37%。¹ 这一趋势表明，减肥药物可能对肥胖和糖尿病之外的疾病也产生影响。

肥胖与风湿性疾病的交叉点

肥胖增加了患多种慢性健康疾病的风险，包括风湿性和肌肉骨骼疾病（RMDs）。据估计，每10名RMD患者中约有7名超重或肥胖。虽然肥胖是RMDs的危险因素，但它也会加重疾病活动度、疼痛和疲劳，并损害治疗反应，导致生活质量下降和身体功能受损。³

尽管这些药物并非治愈性治疗，但减肥药物可能代表了管理炎症和改善风湿性疾病患者预后和生活质量的未来范式转变。

肥胖与风湿性疾病之间的关联引发了一个问题：GLP-1等减肥药物是否有可能改变疾病活动度、提高治疗反应性，并改善RMD患者的生质量？

肥胖的病理生理学影响

过量的脂肪组织促进系统性炎症和胰岛素抵抗，可能发展为T2D，增加血压和心血管系统的生物力学压力，并可能以加速慢性肾病或心力衰竭进展的方式改变血流动力学。³

肥胖的其他生物力学后果包括关节压力、负荷和疼痛增加，以及活动耐受性降低。因此，受影响的患者通过锻炼减重的可能性较低，从而加速骨关节炎（OA）的发展。³ 传统减重方法（如通过运动计划的生活方式改变和减重手术）在这一患者群体中的有效性受到有限依从性和获取途径减少的影响。

内皮细胞和血管周围间充质基质细胞促进脂肪组织的局部炎症。发炎的脂肪组织释放炎症介质——如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素6（IL-6）——通过刺激促炎免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞和细胞毒性CD8+ T细胞）的募集和活化，促进从局部到系统性炎症的转变。活化的免疫细胞还释放促炎细胞因子，如干扰素γ（IFN-γ）和白细胞介素1-β（IL-1β），进而延续一个恶性促炎循环。因此，先天性生物免疫反应引发脂肪组织的慢性炎症。⁴

代谢性炎症——也称为代谢性炎症⁵或代谢炎症⁶——描述了与肥胖驱动的代谢功能障碍相关的慢性、低级别系统性炎症。与肥胖相关的增强巨噬细胞活性被认为在代谢性炎症的发病机制中起基础作用。⁵ 自身免疫过程与免疫细胞的代谢功能改变和免疫反应失调相关联，促进对健康组织的损伤、炎症和自身免疫疾病的发展。⁷

肥胖对治疗反应性的影响

肥胖还影响用于治疗多种RMDs的疾病修饰生物制剂的有效性，包括类风湿关节炎（RA）、银屑病关节炎或中轴型脊柱关节炎。根据Gialouri等人2023年发表的文献系统综述，肥胖和较高的体重指数（BMI）对使用生物疾病修饰抗风湿药物（DMARDs）的治疗反应产生负面影响，特别是降低用于治疗所有形式炎性关节炎的TNF抑制剂的疗效。⁸

基于他们的研究，作者得出结论："体重/BMI应在[炎性关节炎患者]的治疗计划中予以考虑，其对TNF抑制剂的影响比对其他[生物/靶向合成]DMARDs更为显著。"⁸

风湿性疾病中减肥药物的潜在益处

体外研究结果表明，GLP-1可以通过抑制IFN-γ、IL-1β、IL-6和TNF-β等炎症细胞因子来抑制炎症反应并调节免疫反应。体内小鼠研究表明，司美格鲁肽降低了促炎细胞因子的血浆浓度，从而减少了促进系统性炎症的免疫细胞的募集和活化。⁹

Wu等人进行的小鼠研究结果显示，GLP-1RA艾塞那肽-4显著改善了葡萄糖摄取、1型骨骼肌纤维形成和线粒体呼吸。这些发现表明，GLP-1RAs可能有益于调节骨骼肌重塑，并可能通过激活GLP-1受体（GLP-1R）/AMP激活蛋白激酶信号通路来改善运动耐力。¹⁰

大多数关于风湿性疾病中GLP-1RAs的初步研究都是在OA、RA以及狼疮和干燥综合征等某些结缔组织疾病患者中进行的。¹²

骨关节炎

靶向GLP-1/GLP-1R轴可能对OA患者特别有益。胰高血糖素样肽-1受体在软骨细胞、巨噬细胞和脂肪细胞中表达，也在参与骨破坏和更新的细胞中表达，包括成骨细胞、骨细胞、破骨细胞和骨髓干细胞。¹¹ 胰高血糖素样肽-1受体激动剂降低骨形成抑制剂硬化素和骨吸收，同时增加骨形成和骨保护素与核因子κB受体激活剂配体的比率。¹²

胰高血糖素样肽-1受体激动剂与GLP-1受体结合，导致滑膜液中细胞因子分泌受到抑制，从而降低局部炎症并间接抑制核因子-κB通路。这使巨噬细胞表型从促炎（M1）转变为抗炎（M2）。局部关节炎症减轻可能有助于降低OA相关疼痛敏感性。¹¹

胰高血糖素样肽-1类似物还可以通过与受影响关节滑膜中背根神经节神经元末端的GLP-1R结合来介导OA伤害性疼痛。局部炎症减轻也可能产生下游效应，减少多种OA相关过程，如氧化应激、降解介质的分泌，以及通过细胞凋亡或衰老对关节细胞的损伤或破坏。¹¹ 具体而言，GLP-1RAs减少2型胶原降解并下调基质降解酶的产生。¹²

Zhu等人进行了一项前瞻性、多中心研究，涉及1807名45岁及以上患有膝关节OA和合并T2D的成人。其中233名患者接受GLP-1RAs治疗，其余1574名未接受。研究人员报告称，与非GLP-1RA组相比，GLP-1RA组表现出更大的体重减轻、膝关节手术发生率更低，以及内侧胫股关节软骨损失速度更慢。与基线测量相比，GLP-1RA组在西安大略和麦克马斯特大学骨关节炎指数总分和疼痛子量表评分上也有统计学上显著的降低。这些发现表明，GLP-1RAs可能在OA患者中有效改变疾病相关过程。¹³

类风湿关节炎

胰高血糖素样肽-1受体激动剂也可能在RA患者中产生类似的有益效果，包括减少滑膜炎症、减少促炎细胞因子的产生和分泌，以及减少关节损伤。¹⁴

GLP-1RAs的使用已被证明可以降低RA疾病活动度和疼痛水平，并改善这一患者群体的心血管风险概况。在Kellner等人进行的回顾性综述中，接受GLP-1RA治疗的RA患者与未治疗的RA组相比，在体重、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、红细胞沉降率、糖化血红蛋白和C反应蛋白方面实现了显著更大的降低。然而，胃肠道不良反应导致近三分之一的患者停止使用GLP-1RAs。¹⁵

狼疮

在系统性红斑狼疮患者中进行的初步回顾性研究表明，GLP-1RAs可能在不触发疾病活动的情况下降低BMI。¹⁶ 治疗还可能降低狼疮性肾炎患者死亡和急性心肌梗死的风险，并减缓慢性肾病的进展。¹⁷

干燥综合征

胰高血糖素样肽-1受体激动剂可能通过抑制细胞凋亡、免疫细胞浸润和溶酶体功能障碍来保护干燥综合征患者的腺上皮组织。¹²

GLP-1RAs的潜在不良反应

GLP-1RAs最常报告的不良反应是胃肠道不适：恶心、呕吐、腹泻、便秘和腹部不适，这是由于胃排空延迟和中枢食欲调节所致。胃肠道副作用通常与剂量相关，并且通常会随时间减少。¹²

其他令人担忧的副作用包括糖尿病视网膜病变恶化、心动过速和低血糖，后者在使用胰岛素和磺脲类药物治疗的患者中尤其值得关注。GLP-1RAs与急性胰腺炎、甲状腺C细胞增生和甲状腺髓样癌之间的潜在关联也令人担忧，可能会导致具有某些个人或家族病史的患者禁用GLP-1RA。¹²

与长期使用GLP-1RAs相关的另一个有效担忧是骨骼肌质量可能丢失，这可能会加重老年人或患有特定慢性疾病的患者现有的肌肉减少症、恶病质或虚弱。监测服用GLP-1RAs个体的身体成分，并通过结构化运动、营养计划或其他药物来抵消这些副作用，有助于保持肌肉完整性和身体功能。¹⁸

乐观但谨慎的态度

尽管它们不是治愈性治疗，但减肥药物可能代表了管理炎症和改善风湿性疾病患者预后和生活质量的未来范式转变。严格、高质量的研究和多学科合作对于定义它们在每种特定疾病中的真实作用和安全/有效性概况至关重要。

参考资料：

Yeo YH, Rezaie A, Hsieh TYJ, 等. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂处方适应症的趋势转变：一项全国性分析. Ann Intern Med. 2024;177(9):1289-1291. doi:10.7326/M24-0019
Mahase E. GLP-1激动剂：美国在四年间观察到无糖尿病患者开始治疗人数增加700%. BMJ. 2024年7月23日在线发表. doi:10.1136/bmj.q1645
Sattar N, Sattar LJ, McInnes IB, Siebert S, Ferguson LD. 肥胖对风湿性和肌肉骨骼疾病的实质性影响：行动时刻. Ann Rheum Dis. 2025;84(6):894-898. doi:10.1016/j.ard.2025.02.013
Alexaki VI. 系统性炎症和代谢控制的脂肪组织衍生介质. Curr Opin Endocr Metab Res. 2024年10月28日在线发表. doi:10.1016/j.coemr.2024.100560
Qu L, Matz AJ, Karlinsey K, 等. 代谢性炎症和炎症衰老交叉点的巨噬细胞. Genes. 2022;13(11):2074. doi:10.3390/genes13112074
Hotamisligil GS. 炎症、代谢性炎症和免疫代谢疾病. Nature. 2017;542(7640):177-185. doi:10.1038/nature21363
Blanco LP, Kaplan MJ. 自身免疫疾病发病机制中免疫系统的代谢改变. PLOS Biol. 2023;21(4):e3002084. doi:10.1371/journal.pbio.3002084
Gialouri CG, Pappa M, Evangelatos G, Nikiphorou E, Fragoulis GE. 体重指数对类风湿关节炎、银屑病关节炎或中轴型脊柱关节炎患者生物/靶向合成DMARDs治疗反应的影响. 系统综述. Autoimmun Rev. 2023;22(7):103357. doi:10.1016/j.autrev.2023.103357
Bendotti G, Montefusco L, Lunati ME, 等. GLP-1受体激动剂的抗炎和免疫学特性. Pharmacol Res. 2022年6月20日在线发表. doi:10.1016/j.phrs.2022.106320
Wu L, Zhou M, Li T, 等. GLP-1通过GLP-1R/AMPK通路调节运动耐力和骨骼肌重塑. Biochim Biophys Acta BBA – Mol Cell Res. 2022;1869(9):119300. doi:10.1016/j.bbamcr.2022.119300
Meurot C, Jacques C, Martin C, 等. 靶向GLP-1/GLP-1R轴治疗骨关节炎：新机遇？ J Orthop Transl. 2022;32:121-129. doi:10.1016/j.jot.2022.02.001
Bilgin E, Venerito V, Bogdanos DP. 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂在风湿病学中的应用：当前证据和未来方向的综述. Autoimmun Rev. 2025;24(9):103864. doi:10.1016/j.autrev.2025.103864
Zhu H, Zhou L, Wang Q, 等. 由体重减轻介导的胰高血糖素样肽-1受体激动剂作为膝骨关节炎的疾病修饰疗法：来自上海骨关节炎队列的研究结果. Ann Rheum Dis. 2023;82(9):1218-1226. doi:10.1136/ard-2023-223845
Alharbi SH. 胰高血糖素样肽1受体激动剂的抗炎作用及其临床意义. Ther Adv Endocrinol Metab. 2024年1月27日在线发表. doi:10.1177/20420188231222367
Kellner DA, Dente E, Tran V, 等. 胰高血糖素样肽1受体激动剂对类风湿关节炎患者的影响. ACR Open Rheumatol. 2025;7(9):e70103. doi:10.1002/acr2.70103
Carlucci PM, Cohen B, Saxena A, 等. 系统性红斑狼疮患者中胰高血糖素样肽-1受体激动剂的回顾性评估. Rheumatol Oxf Engl. 2025;64(5):3085-3089. doi:10.1093/rheumatology/keae547
Grzybowski K, Ali R, Akbari H, Tan I. 比较GLP-1激动剂和SGLT-2抑制剂对狼疮肾炎预后的影响：一项回顾性队列研究. Ann Rheum Dis. 2025年6月18日在线发表. doi:10.1016/j.ard.2025.05.100
Ceasovschih A, Asaftei A, Lupo MG, 等. 胰高血糖素样肽-1受体激动剂和肌肉质量影响. Pharmacol Res. 2025年6月24日在线发表. doi:10.1016/j.phrs.2025.107927