VIB、VUB和KU Leuven的研究人员发现了一个微小的结合位点，即TRPM3离子通道中的分子"钥匙孔"，这是疼痛信号传导中的关键传感器。TRPM3还与罕见的神经发育障碍和癫痫有关。在最近发表在《自然通讯》杂志上的一项研究中，研究人员发现，即使这个钥匙孔发生最微小的变化，也能彻底改变通道的行为，解释了某些突变如何翻转药物的效果。
"如果你有钥匙的镜像，或者对钥匙或钥匙孔做出非常微小的改变，门可能会突然打开或关闭。"
——VIB和KU Leuven研究共同负责人、研究小组组长Thomas Voets教授
该研究也是鲁汶中心与VUB的Janine Brunner紧密合作的成果，Alexander Shkumatov和Stephan Schenck也是该研究的共同第一作者。
TRPM3通道中的锁钥模型
TRPM3的过度激活与神经发育问题和癫痫有关。因此，治疗策略一直着眼于抑制这一通道，其中一种最常用的方法是使用isosakuranetin，一种植物衍生的黄酮。他们观察到它有两种镜像形式：S型和R型。令人惊讶的是，只有R型能够契合口袋并阻断通道。
"我们发现isosakuranetin的活性形式是R型，而非S型，"该研究的共同第一作者Bahar Bazeli表示。"R型是通道的强效抑制剂，而S型则无效。"
研究人员还发现，患者来源的该口袋突变可以改变药物反应。
"口袋中的任何微小变化都可能影响效果的方向和效力，"Bazeli解释道。"你可以将拮抗剂转变为激动剂，反之亦然。我们现在知道，具有这些特定突变的患者不应使用其他人使用的药物。它对他们不起作用，只会引起副作用而没有益处。"
换句话说，R型可能变得无效，或者触发通道而不是抑制它。这种可塑性具有直接的临床意义，因为一些与癫痫相关的TRPM3变体正好位于这个口袋中，这解释了为什么某些药物对这些患者无效。
TRPM3与三叉神经痛：严重疼痛的关键
另一项最近发表在《Cell Reports Medicine》上的研究，聚焦于TRPM3如何导致最严重的疼痛障碍之一——三叉神经痛。
三叉神经痛是由面部三叉神经损伤或受压引起的。科学家发现，神经损伤和炎症会提高TRPM3活性，使面部疼痛神经元过度兴奋。
"三叉神经痛是最严重的疼痛综合征之一。人们称它为'自杀疾病'，因为它极其疼痛，"Thomas Voets教授指出。"我们发现抑制TRPM3在动物模型中效果出奇地好。"
这些发现得到了遗传数据的支持：某些TRPM3基因变体（可能使通道更活跃）在三叉神经痛患者中的比例明显高于普通人群。这表明TRPM3存在遗传易感性，并且与上述研究相关，解释了为什么一些患者对常规疗法有抵抗力：不同的变体会导致药物的钥匙孔不同，阻止了预期的止痛效果。
靶向治疗的主钥匙
综上所述，这些研究突显了找到TRPM3的"主钥匙"对控制疼痛和改善神经健康的重要性。通过精确了解分子如何契合这个锁，药物开发者可以设计出更好的"钥匙"，即更有效和更具选择性的药物，以治疗与TRPM3相关的疾病。研究人员目前正在设计特定突变体的TRPM3阻断剂，以将这些发现转化为个性化疼痛疗法。
"准确了解分子如何契合这个锁，对开发更好、更特异的药物有很大帮助。我们现在正在研究契合度更好的钥匙，"Voets总结道。"这些研究为个性化疼痛医学打开了大门，使医生能够根据患者的TRPM3'钥匙孔'来定制治疗方案。"
最终，解锁这个分子钥匙孔可能会为慢性疼痛综合征、神经发育障碍和癫痫带来有效的新疗法。
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