SYNGAP1脑病是一种目前尚无治疗方法的罕见遗传疾病。它会导致癫痫、智力障碍、精神运动发育迟缓，并且通常伴随自闭症。该疾病由SYNGAP1基因突变引起，该基因编码一种对大脑和认知发育至关重要的蛋白质。现在，一项多中心研究描述了患者临床症状的广泛变异性，并揭示疾病严重程度不仅完全取决于SYNGAP1基因，还受到其他可能调节其临床表现的遗传因素影响。
这项发表在《神经疾病生物学》(Neurobiology of Disease)期刊上的研究，为更好地理解SYNGAP1基因变异如何影响这种具有高度复杂和多变临床表现的疾病严重程度开辟了新途径。此外，该研究已确定SYNGAP1基因的四个新变异，扩展了我们对这种疾病的遗传基础的理解。这些发现可能有助于预测潜在的临床轨迹，并为这种影响每16,000人中1人的遗传疾病的管理提供更精准的治疗决策。
该研究的主要作者是来自巴塞罗那大学(University of Barcelona)生物学学院和生物医学研究所(IBUB)、圣琼德乌研究所(IRSJD)以及CIBER心理健康领域(CIBERSAM)和罕见疾病领域(CIBERER)的Marina Mitjans、Bru Cormand和Ferran Casals；来自圣保罗研究所(IR Sant Pau)和巴塞罗那自治大学(UAB)的Àlex Bayés；以及来自IRSJD的Àngels García-Cazorla。
该研究还强调了来自巴塞罗那大学生物学学院和IBUB的Selena Aranda、巴塞罗那大学医学与健康科学学院和IRSJD的Juliana Ribeiro以及巴塞罗那大学生物学学院和IR Sant Pau的Alba Tristán的贡献。
临床症状和突变：关联是什么？
迄今为止，已确定与脑病相关的SYNGAP1基因的各种突变，但随着更多患者的研究，变异目录仍在不断扩大。
这项新研究考察了该疾病的基因型-表型相关性，即SYNGAP1基因的改变如何表现为临床症状。为此，研究团队分析了来自西班牙16家医院的44名患者队列——所有患者在临床上都得到了很好的表征——他们都携带SYNGAP1基因的显性突变。
"研究的第一个关键发现是，即使患者共享同一基因的突变，他们之间的临床变异性也相当大，"巴塞罗那大学神经遗传学研究组负责人、ICREA Academia 2021研究员Cormand教授说。
"其次，已经发现了遗传特征和症状之间的联系，尽管这种联系既不直接也不简单。"
另一个重要发现表明，疾病严重程度不仅取决于SYNGAP1基因的突变，"还取决于可能影响其临床表现的其他遗传因素，"巴塞罗那大学遗传学、微生物学和统计学系的Ramón y Cajal项目研究员Mitjans指出。
该研究还确定了SYNGAP1基因的四个新变异，"这些变异可能是致病的，并且以前未被描述过；具体来说，变异p.Ala591Pro、p.Val447Leufs5、p.Thr674Profs36和p.Arg143Glnfs*9，"巴塞罗那大学同一部门的Casals教授指出。他补充说，"在我们能够分析父母DNA的情况下，我们确认这些变异是新生的；换句话说，它们是未从父母继承的新突变。"
基因突变能否预测疾病严重程度？
研究提出的一个关键问题是，基因变异的类型是否能预测疾病的严重程度。
尽管这种关联只是部分的，但已经确定了一些重要模式。"例如，我们知道基因内变异的位置是一个重要因素。更具体地说，位于基因PH结构域的变异与较温和的表型相关，语言障碍较少，癫痫病例较少，总体严重程度较低，"Cormand教授说。
"因此，我们建议这种脑病中确实存在基因型和表型之间的相关性，但它很复杂。这不仅仅是存在哪种变异的问题，还涉及变异的位置以及患者的总体遗传背景。"
另一个重要发现是，具有相同SYNGAP1突变的患者可能表现出明显不同的临床表现。"这一发现表明，疾病严重程度不仅取决于特定的SYNGAP1突变，还可能取决于其他遗传修饰因素，"Mitjans和Casals教授说。
值得注意的是，受这种脑病影响的三分之二患者也被诊断为自闭症。"因此，我们正在讨论自闭症谱系障碍的一种单基因形式，而这种障碍通常具有多基因起源，"研究团队指出。
为获得这些结果，研究团队分析了涵盖许多患者所有外显子的全基因组测序数据——即约200,000个片段，包含约4,000万个核苷酸。这些序列使研究人员能够检测到除了SYNGAP1基因的改变外，还有其他基因的突变，这些基因的产物与SYNGAP1蛋白相互作用，例如SHANK1、SHANK3和NLGN2等。总体而言，在这些基因中具有罕见突变的患者似乎患有更严重的疾病。
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