弗雷德·哈钦森癌症研究中心的两位研究人员近期获得前列腺癌基金会颁发的青年研究者奖，他们致力于研究侵袭性前列腺癌的表观遗传特征，这些研究有望实现更个性化的治疗并提高现有疗法的效果。
表观遗传学聚焦于不改变DNA基本序列的修饰。
人体的每个细胞都拥有相同的一套由DNA编码的基因，但当细胞特化为不同组织时，它们只需要激活这些基因的一个子集。
第二种"表观遗传"编码通过化学标签对DNA进行定制，调控在特定情况下哪些基因被激活或关闭，例如当早期发育中的普通细胞变成肌肉、皮肤、肾脏或脑细胞时。
某些表观遗传变化会驱动癌症发展，但这些变化可以在不改变基础遗传学的情况下被操控，使其成为有希望的治疗靶点。
帕拉比·穆斯塔菲博士是迈克尔·哈夫纳医学博士、哲学博士实验室的博士后研究员，她因对一种侵袭性前列腺癌亚型的研究而获得青年研究者奖。她发现的这种亚型具有一种不寻常的表观遗传修饰，对药物组合反应良好。
鲁本·拉查杜里医学博士、哲学博士也获得青年研究者奖，用于测试一种表观遗传学方法，该方法通过增强肿瘤细胞与正常组织之间的对比度，使新近获批的疗法对侵袭性前列腺癌更有效。
这些奖项每年提供7.5万美元，为期三年，并包括与导师的合作。哈夫纳是两位获奖者的共同导师。
发现一种新型侵袭性前列腺癌亚型
在印度获得博士学位后，穆斯塔菲于2022年作为博士后研究员加入弗雷德·哈钦森癌症研究中心人类生物学部的哈夫纳实验室。
哈夫纳实验室对DNA甲基化感兴趣，这是一种表观遗传修饰，通常发生在生物体发育早期，当普通细胞转变为脑、骨、皮肤和肌肉细胞时，它们不再需要访问细胞DNA中所有基因。
DNA甲基化通过化学标签标记不必要的基因，使这些基因在复制细胞所有必需分子工人遗传指令的过程中被掩盖。
"我来到迈克尔的实验室，因为他有一个DNA甲基化项目需要有人领导，"穆斯塔菲说，"我有表观遗传学背景，对表观遗传学有着极大兴趣。"
癌症中通常在某些基因的特定位置发生更多"超"DNA甲基化，但穆斯塔菲发现了一组前列腺癌肿瘤存在相反问题。这些肿瘤不是超甲基化，而是在整个基因组范围内甲基化水平非常低。
"我确定了某些肿瘤在非常大规模上失去了这种修饰，这引起了我们对这些肿瘤差异的兴趣，"她说，"这是一个非常重要的标记，细胞通常会努力维持它。我们对细胞如何容忍这种损失却仍表现如肿瘤感到着迷。"
低或"低"DNA甲基化的肿瘤与健康组织如此不同且明显，很容易识别。穆斯塔菲发现，她研究的样本中约有30%具有这种特殊特征，特别具有侵袭性，并与患者不良预后相关。
进一步研究表明，具有这种特征的肿瘤可以用一种药物直接与防止癌症寻找逃生通道的第二种药物联合靶向治疗。
她将利用她的青年研究者奖定义这种亚型的生物学特性，并为潜在新疗法提供临床前基础。
"穆斯塔菲博士的项目极具创新性，对患者有强大潜力，"哈夫纳说，"她发现具有特定表观遗传变化的某些前列腺癌对已在临床试验中测试的药物组合特别敏感。"
她的研究表明，相对简单的分子测试可以确定最可能受益的患者。
"当给予合适的患者时，这种药物组合似乎非常有效，"哈夫纳说，"这项研究不仅提高了我们对这些癌症行为的理解，还可能通过更好地匹配最可能有反应的患者与疗法，改变我们治疗晚期前列腺癌男性的方式。"
尽管她的重点是前列腺癌，但她发现"低"DNA甲基化的类似模式存在于许多不同肿瘤类型中，包括膀胱和皮肤肿瘤。
"我的大多数研究也表明，如果我们能够理解其生物学原理，这可能会对不同肿瘤类型产生更广泛的影响，"她说。
利用表观遗传变化改进现有疗法
前列腺特异性膜抗原(PSMA)是诊断和治疗的有用分子，因为它们在侵袭性癌症中被大量过度产生，并易于在细胞表面找到，就像在肿瘤和正常组织之间提供鲜明对比的信标。
一种新近获批的放射疗法通过定位PSMA来攻击侵袭性前列腺癌。但只有50%的患者对这种疗法有反应，部分原因是某些肿瘤细胞中的PSMA水平太低。
弗雷德·哈钦森癌症研究中心临床研究部的教员拉查杜里及其同事发现，使用药物阻断一种DNA甲基化酶可以提高PSMA水平，使细胞对靶向它们的放射疗法更加可见。
"拉查杜里博士正在开发一种新的方法，使用表观遗传疗法'启动'癌细胞，使它们产生更多PSMA，从而更容易靶向，"哈夫纳说，"这一策略建立在强有力的实验室研究基础上，代表了改善这些治疗在患者中效果的重要一步。"
除了哈夫纳，拉查杜里还受到迈克尔·施韦策医学博士和持有斯图尔特和莫莉·斯隆精准肿瘤学研究所捐赠讲席的彼得·尼尔森医学博士的指导。
拉查杜里的项目涉及一项"概念验证"临床试验，以评估这种方法的安全性和有效性。
【全文结束】