摘要
背景：格雷夫斯病（GD）的治疗反应仍难以预测。患者常出现与甲状腺激素水平相关性差的持续症状，且治疗周期不确定，需要长期或根治性治疗。基于左旋肉碱（LCT）对甲状腺激素作用的核拮抗特性及硒（Se）的免疫调节作用，我们旨在评估在显性GD标准甲巯咪唑（MMI）治疗中添加LCT和硒联合补充剂对生化指标和生活质量（QoL）的影响。
方法：这项多中心前瞻性随机试验纳入60名新诊断显性GD患者。参与者被随机分配接受单独MMI标准治疗（对照组）或MMI加LCT/硒联合补充剂（干预组）。每两个月评估TSH、fT3、fT4和TSH-受体抗体（TRAb）水平，持续24个月或至自发缓解或根治性治疗。每次随访时患者填写症状问卷，评估典型甲状腺毒症症状的频率。
结果：两组间TSH、fT3和fT4水平的趋势或恢复正常时间无显著差异。但干预组TRAb转阴时间显著更早（HR=2.35（1.14–4.81），p=0.016），且与MMI治疗存在协同作用。干预组MMI需求量持续较低（平均剂量p=0.013，累计剂量p=0.020）。自发缓解率显著更高（OR=11.22（3.35–46.11），p<0.001）。总体症状负担无显著差异，但补充剂在减少震颤、易怒、情绪波动、热不耐受和劳力性呼吸困难严重程度方面具有独立效应。
结论：将LCT和硒联合补充剂添加至MMI治疗在显性GD中显示出临床益处，包括缩短病程、减少MMI累计暴露量及加速TRAb正常化，可能对TRAb相关预后产生积极影响。
1. 引言
格雷夫斯病（GD）是碘充足地区甲状腺功能亢进的主要病因，全球患病率为1–1.5%。其临床表现异质性强，症状严重程度与甲状腺激素水平仅中度相关。该疾病在心血管死亡率和生活质量受损方面具有显著临床影响。
GD治疗中，当前指南推荐甲巯咪唑（MMI）为一线疗法，但超过两年的长期疗效存在争议。治疗两年后或复发时，建议采用根治性方法（甲状腺切除术或放射性碘治疗）。
左旋肉碱（LCT）通过外周拮抗甲状腺激素作用，在改善GD症状中发挥作用，而不直接影响甲状腺激素水平。硒通过抗氧化和免疫调节机制在甲状腺功能调控中发挥关键作用。已有研究表明，硒补充可能加速甲状腺功能正常化，但研究结果不一致。
本研究旨在首次通过随机对照设计，评估在显性GD标准MMI治疗中添加LCT和硒联合补充剂的综合效应，重点评估其对甲状腺激素谱、TRAb水平及患者报告症状的影响。
2. 方法
2.1 研究设计
研究纳入2021年6月至2023年6月期间在都灵和诺瓦拉大学医院内分泌科门诊连续入组的60名新诊断显性GD患者。纳入标准：初次诊断GD（TSH低于正常值下限，fT4和/或fT3高于上限，TRAb高于上限），需启动MMI治疗。排除标准：妊娠、年龄<18岁、活动性突眼、补充剂过敏史、需即刻根治性治疗等。
2.2 干预措施
对照组（30例）：MMI+β受体阻滞剂
干预组（30例）：MMI+β受体阻滞剂+含83μg硒和500mg LCT的补充剂
主要终点：
- 自发缓解率
- TRAb阴转率
- MMI累计剂量
- 症状负担
次要终点：
- 甲状腺功能指标变化
- 症状个体项目改善
3. 结果
3.1 基线特征
60例患者中女性46例（76.67%），平均年龄48.51岁。两组在人口统计学、甲状腺功能基线值方面无显著差异。
3.2 随访结果
干预组自发缓解率显著高于对照组（63.33% vs 13.33%，p<0.001）。干预组TRAb阴转时间更短（9.10 vs 13.55个月，p=0.016），且MMI累计剂量显著降低（65.33 vs 101.58 mg×月，p=0.023）。
3.3 症状改善
干预组在震颤、易怒、情绪波动、热不耐受和劳力性呼吸困难严重程度方面有显著改善，但其他症状（心悸、焦虑、失眠等）无显著差异。
4. 讨论
本研究首次系统评估LCT与硒联合补充剂对GD治疗的影响，结果显示联合疗法显著提高自发缓解率，加速TRAb阴转，并减少MMI用量。这种协同效应可能源于LCT的外周甲状腺激素拮抗作用与硒的免疫调节机制结合。
值得注意的是，尽管两组在甲状腺激素水平改善上无差异，但干预组症状改善更显著，提示补充剂可能通过独立于甲状腺激素水平的机制发挥作用。研究还发现干预组MMI剂量需求降低，这对减少抗甲状腺药物相关副作用具有重要临床意义。
5. 结论
在MMI治疗中添加LCT和硒补充剂可带来多重临床益处，包括更高的缓解率、更快的抗体转阴及更轻的症状负担。这些发现为GD的个体化治疗提供了新的循证依据，可能改变当前临床实践指南。
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