研究背景
每年全球约有200万HIV暴露未感染(HIU)婴儿出生。与HIV未暴露婴儿(HUU)相比，HIU婴儿在生命前1-2年因严重感染导致的住院率和死亡率更高。尽管妊娠期间普及三联抗病毒治疗(ART)已部分改善临床结局，但HIU婴儿仍存在生长迟缓和早期感染风险增加的问题。
本研究假设HIU婴儿存在更高水平的调节性T细胞(Treg)和表达免疫检查点抑制剂的T细胞(Tici)，这可能削弱其抗感染免疫防御。同时，研究聚焦肠道微生物组对Treg/Tici发育的调控作用，探索其作为干预靶点的潜力。
研究方法
对240对母婴（123例HIU和117例HUU）进行纵向队列研究，通过流式细胞术分析出生、6周、28周和62周时婴儿的25种Treg/Tici亚群。结合既往发表的母婴肠道微生物组数据，建立菌群与免疫表型的关联模型，并通过体外培养验证特定菌种对Treg/Tici的影响。
研究结果
出生时差异：HIU婴儿脐带血中CD4+FOXP3+、CD4+FOXP3+CD25+等3种Treg亚群频率显著高于HUU婴儿，而CD4+FOXP3+GranzB+等3种亚群则相反。
长期动态：28周和62周时，HIU婴儿中CD4+GITR+、CD8+IL35+等5种Treg/Tici亚群比例持续升高。这些差异与母亲肠道菌群中Blautia、Klebsiella等菌属的丰度呈显著正相关。
体外验证：将HUU外周血单个核细胞(PBMC)与HIU高丰度菌种（如乳酸乳球菌、肺炎克雷伯菌）共培养，可显著诱导PD1+ Treg/Tici扩增，模拟了体内观察到的免疫表型。
关键发现：
- 母亲CD4+ T细胞水平与HIU婴儿Treg频率呈负相关（rho=-0.27至-0.35），提示宫内免疫信号传递机制
- 剖析了Ruminococcus（产丁酸菌）与IL-10+ Treg的关联
- 揭示了HIU男婴28周时CD4+FOXP3+GranzB+ Treg显著升高的性别特异性现象
核心机制
- 微生物代谢物驱动：Blautia等菌种通过短链脂肪酸(SCFA)、色氨酸代谢物等产物诱导Treg分化
- 母婴传递模式：HIU婴儿肠道菌群与母亲分娩时肠道菌群高度相似（尤其Blautia的垂直传递）
- 表观遗传调控：虽未发现CD4+ T细胞DNA甲基化显著差异，但TXNIP基因低甲基化提示潜在调控作用
临床意义
- 干预靶点：针对Blautia、Klebsiella等菌群的干预（如益生元、粪菌移植）可能降低HIU婴儿感染风险
- 监测指标：CD4+GITR+、CD8+TGFβ+ Treg可作为免疫功能评估生物标志物
- 母亲健康管理：孕期CD4+ T细胞监测与免疫稳态调节的重要性
研究局限
- 所有母亲接受固定剂量ART方案（替诺福韦+恩曲他滨+依非韦伦），无法分析药物类型差异
- 样本量随访过程中有所减少
- 未完全解析菌群-代谢物-免疫的直接作用机制
研究结论
本研究首次系统揭示了母婴肠道菌群对HIU婴儿Treg/Tici发育的长期影响，为改善该群体免疫功能提供了"微生物-免疫"互作的理论基础。通过调控母婴肠道微生态可能成为降低HIU婴儿感染风险的新策略。
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