有荷尔蒙避孕、更年期荷尔蒙治疗或较晚绝经史的女性显示出与更健康大脑衰老相关的结构性脑差异，这为了解终身荷尔蒙暴露如何影响衰老大脑提供了新的见解。
研究：《老年女性一生中荷尔蒙治疗暴露与结构性脑形态测量》，图片来源：Faizal Ramli/Shutterstock.com
一项发表在《NeuroImage》期刊上的最新研究发现，内源性或外源性卵巢荷尔蒙的暴露与老年女性结构性脑测量指标的差异相关。
终身荷尔蒙暴露可能影响大脑衰老
更年期伴随着影响大脑衰老和认知功能的症状。先前研究表明，与同龄男性或更年期前女性相比，处于或已过更年期的女性在认知功能和大脑葡萄糖代谢方面下降更为明显。海马体体积下降速度更快，β-淀粉样蛋白沉积率更高，也表明神经退行性变倾向更大。
雌激素与成年人更高的神经可塑性和神经发生相关，并能改善神经信号传导。孕激素的作用研究较少，但也可能参与大脑连接和认知功能。
尽管有这些证据，影像学研究结果却不太一致。此外，大多数研究分别调查了早期或中年时期对外源性荷尔蒙的暴露，即分别通过荷尔蒙避孕和更年期荷尔蒙治疗（MHT；也称为激素替代疗法，HRT），而非综合考察。
MRI研究比较荷尔蒙史与大脑健康
在当前研究中，作者基于他们在12个月"通过运动干预调查神经认知增益"（IGNITE）研究中的早期工作。他们已证明，早期使用荷尔蒙避孕与老年人更好的工作记忆和执行功能相关。
他们还依赖其他研究表明，接近更年期开始的MHT与针对痴呆的大脑保护有关，包括功能和结构方面。关键时间窗假说表明，雌激素暴露的时间塑造了其神经保护效果。
研究人员使用神经影像学（MRI，磁共振成像）和自我报告的荷尔蒙使用情况，对来自IGNITE研究的459名65-80岁女性队列进行了研究。
他们调查了早期与中年时期雌激素暴露的时间、内源性雌激素暴露的持续时间（通过较晚绝经反映）以及通过荷尔蒙避孕和更年期荷尔蒙治疗（MHT）的外源性雌激素暴露持续时间，是否与大脑健康结构标志物相关，包括皮层厚度和灰质体积。
避孕药和MHT使用在参与者中存在差异
约73%的女性为白人，23%为黑人，APOE4非携带者和携带者的比例相似。APOE4基因变体增加痴呆风险。
约77%的参与者曾使用过荷尔蒙避孕，平均开始年龄为22岁，平均使用时间为8年。约40%使用MHT，平均开始年龄为47岁，平均使用9年。荷尔蒙避孕的使用与自然绝经年龄没有关联。
自然绝经平均发生在51岁，而手术绝经发生在45岁。
避孕药与较高的灰质体积相关
与从未使用者相比，曾使用荷尔蒙避孕的女性在颞叶、枕叶和额叶大脑区域具有更大的灰质体积。在多个颞叶、枕叶和额叶脑回中显示出剂量-反应关系，特别是梭状回，使用时间越长，大脑体积越大。值得注意的是，该区域参与视觉处理和识别。
然而，开始使用的年龄没有显示出显著关联。值得注意的是，荷尔蒙避孕在提供外源性合成荷尔蒙的同时抑制周期性卵巢活动。同时使用避孕药和MHT的组别在绝经前进行卵巢切除术（手术切除卵巢）的比率几乎是两倍，表明两组之间可能存在除荷尔蒙暴露外的其他差异。
MHT与更大的灰质体积相关
总体而言，MHT使用与大脑楔前叶、颞叶、顶叶和楔前区的更大体积相关，以及与左中颞皮层更大的皮层厚度相关。然而，使用持续时间和开始年龄没有显示出关联。
联合荷尔蒙暴露与更厚的皮层相关
与从未使用过任何疗法的女性相比，同时使用荷尔蒙避孕和MHT与后扣带回皮层更大的皮层厚度相关。相关分析还表明顶叶和颞叶区域的灰质体积和皮层厚度更大，尽管同时使用两种疗法的女性与从未使用者之间的灰质体积比较未显示显著差异。
较晚绝经与增加的皮层厚度相关
最后，较晚绝经的女性在后部皮层区域（楔前叶、枕叶、颞叶和顶叶皮层）具有更大的皮层厚度。
荷尔蒙避孕或MHT的时间似乎与大脑结构的任何变化无关。
终身荷尔蒙暴露与更健康的大脑结构相关
综合起来，这些发现表明，外源性和内源性卵巢荷尔蒙的广泛不同暴露与大脑衰老和痴呆相关脑区的脑体积差异相关。成年早期和更年期的这些暴露与通常被认为与大脑健康衰老一致的结构性脑差异相关。
研究结果支持这一观点，即年轻女性使用荷尔蒙避孕药和MHT都与顶叶和颞叶皮层的体积和厚度增加相关，尽管对关键时间窗假说的支持只是部分的。
具体而言，研究发现MHT开始时间、持续时间或绝经与MHT开始之间的间隔与大脑结构没有关联。然而，年轻女性使用荷尔蒙避孕可能会大幅减少内源性雌激素暴露。
局限性
该研究有几个局限性。作为观察性研究，它不能证明荷尔蒙暴露导致了测量到的大脑结构差异。
回顾性自我报告的暴露数据，未区分不同制剂，可能引入错误分类和测量误差。许多其他因素可能促成这些关联，如不同的制剂、剂量、时间和其他健康因素。大多数参与者在基线时相对不活跃，这限制了结果的普遍适用性。
尽管孕激素是许多制剂的关键成分，并且能够改变雌激素对大脑的影响方式，但本研究未评估其作用。不能排除反向因果关系。
测试的关联数量也可能增加假阳性发现的可能性。最后，荷尔蒙使用决策通常涉及考虑认知能力下降的其他风险因素，包括血管疾病、体重和心理社会因素。
终身荷尔蒙暴露与更健康的大脑形态相关
研究表明，在老年女性中，有荷尔蒙避孕和/或MHT暴露史，或较晚绝经，与认知相关的一些区域的更高脑体积或更大的皮层厚度相关。
需要更大规模的纵向研究来建立随时间变化的暴露-大脑结构轨迹，同时考虑不同的制剂、荷尔蒙类型、对内源性荷尔蒙的生物作用以及使用时间。
文献来源：
Honea, R. A., Watts, A., Donofry, S. D., et al. (2026). Lifespan exposure to hormone therapies and structural brain morphometry in older women. NeuroImage. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2026.121974.
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