更年期正日益被视为一种神经学过渡期，可能导致认知功能下降、阿尔茨海默病(AD)风险增加以及多发性硬化症(MS)预后恶化。越来越多的证据表明这些关联，强调了提高对更年期神经学影响的认识以及持续研究神经保护干预措施的必要性。
雌激素流失被认为是许多与更年期相关的神经学变化的主要驱动因素。"女性平均更年期年龄为51岁，这意味着女性通常会有约三分之一的生命处于雌激素缺乏状态，"加州大学洛杉矶分校(UCLA)神经学教授、UCLA多发性硬化症项目主任、UCLA全面更年期项目创始神经学家兼CleopatraRX创始人朗达·沃斯库尔(Rhonda Voskuhl)医学博士表示。
与更年期相关的神经学变化和其他症状值得密切关注和及时干预。
认知衰退与更年期
沃斯库尔博士指出，更年期的血管舒缩和代谢症状长期以来一直是该领域关注的主要焦点。然而，越来越多的机构现在设立了全面的更年期项目，认识到更年期期间长期雌激素流失对多个器官系统的负面影响。
"健康女性会出现'脑雾'，即特定认知领域的症状，包括言语记忆、工作记忆和处理速度的损害，以及海马体和前额叶皮层的功能连接异常和脑萎缩等MRI变化，"沃斯库尔博士说。
她指出，比典型年龄更早经历更年期与特别高的神经退行性变风险相关。"早期更年期与晚期更年期相比意味着雌激素暴露时间更短，这与阿尔茨海默病和认知障碍风险增加相关。"
在一项使用拉什记忆与衰老项目(Rush Memory and Aging Project)死者临床和尸检数据的2025年研究中，研究人员发现更年期年龄较早与突触完整性降低、认知衰退加快以及tau蛋白病理之间的关联更强。
"最后，衰老是许多神经退行性疾病的风险因素，而生理年龄与生物年龄存在差异。更年期与生物年龄加速相关，"沃斯库尔博士指出。
多发性硬化症进展与更年期
对于已患有神经系统疾病的女性，更年期与疾病恶化相关。例如，多项研究报告了更年期与多发性硬化症女性症状加重之间的关联。
"最有力的证据表明，围绝经期症状与多发性硬化症症状的重叠——如睡眠问题、疲劳、情绪、膀胱功能、性欲和认知方面的担忧——导致多发性硬化症女性症状增多和痛苦增加，"加州大学旧金山分校(UCSF)神经学副教授、UCSF威尔神经科学研究所临床科学家莱利·博夫(Riley Bove)医学博士、理学硕士(MSc)表示。
博夫博士说："我们在UCSF的工作的一些证据流表明，在多发性硬化症中，最后一次月经后使用神经丝轻链(NfL)等生物标志物测量时，神经退行性变加速，但使用粗略的临床测量时并不明显。大多数观察性队列尚未使用足够敏感的测量方法或随访时间足够长，无法明确复制早期发现。"
沃斯库尔博士指出，对更年期多发性硬化症女性进行的基于磁共振成像(MRI)的研究也显示了与神经退行性变一致的结构性脑变化，包括大脑皮层萎缩。
激素替代疗法与神经保护
关于激素替代疗法(HRT)在更年期过渡期及之后是否具有神经保护作用，目前仍在争论中，一些研究显示有益，而另一些则显示无效。
"没有干预性数据表明更年期激素疗法具有神经保护作用，"博夫博士说。"在观察性队列中，包括我们与护士健康研究(Nurses Health Study)合作进行的一项研究，我们确实看到使用激素疗法的绝经后多发性硬化症女性功能更好；但这可能反映了混杂因素，即功能更好的女性可能更有可能使用激素疗法。"
沃斯库尔博士指出，雌激素并不完全相同，神经保护取决于雌激素类型、受体结合和剂量。例如，"雌二醇和雌三醇在化学结构和与雌激素受体的结合方面存在差异。"雌二醇是美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗更年期血管舒缩症状和外阴阴道萎缩的药物。
根据沃斯库尔博士的说法，2000年代早期的妇女健康倡议(Women's Health Initiative)研究并未显示雌二醇或结合雌激素对痴呆风险具有神经保护作用。最近，克罗诺斯早期雌激素预防研究(Kronos Early Estrogen Prevention Study)显示，早期使用雌二醇对长期白质变化并不具有神经保护作用。
相比之下，沃斯库尔博士解释说，"雌三醇通过结合ERβ有两种神经保护途径。"支持性数据包括临床前研究和多发性硬化症的2期临床试验结果，如下所述。然而，雌三醇目前尚未获准用于神经保护或治疗神经退行性疾病，需要进行更大的临床试验来确定这些发现是否能转化为有意义的长期临床益处。
妊娠期雌三醇与多发性硬化症
沃斯库尔博士进一步阐述了雌三醇的潜在作用，指出"多发性硬化症在妊娠期间会改善，而雌三醇是妊娠特有的雌激素。"研究结果显示，妊娠第三孕期多发性硬化症复发率大约降低70%，随后产后复发率较高。
2002年，沃斯库尔博士及其同事进行了2项2期试验，"向非妊娠多发性硬化症女性口服给予雌三醇，以重现妊娠的保护作用，"她说。
- 2a期试验：这项单臂交叉试验显示，雌三醇治疗后，每月脑MRI上的钆增强病灶减少了80%。"还观察到外周免疫反应的免疫调节，免疫调节水平与增强病灶减少水平相关，"沃斯库尔博士指出。"最后，处理速度测试有所改善。"
- 2b期试验：随后的这项双盲、安慰剂对照试验显示，经过12个月的治疗，与安慰剂相比，雌三醇改善了处理速度。改善程度与雌三醇血液水平呈正相关。与安慰剂相比，雌三醇还观察到脑MRI上大脑皮层萎缩的减少。
"最后，经过12个月的治疗，雌三醇组血清NfL降低，而安慰剂组没有，"沃斯库尔博士说。
此外，"在多发性硬化症模型中的基础神经科学研究显示，雌三醇治疗维持了白质中的髓鞘水平，并在灰质的皮层和海马中保护了突触，脑MRI显示这些灰质区域的萎缩减少，"沃斯库尔博士继续说道。"其机制是雌三醇与少突胶质细胞中的ERβ结合以诱导髓鞘再生，以及与小胶质细胞中的ERβ结合以降低其炎症特征。"
在2023年发表的一项研究中，沃斯库尔博士及其同事在更年期小鼠模型中观察到雌三醇这些效应的进一步支持。
尽管这些发现支持雌三醇介导的神经保护的生物学合理性，但仍需要更大的临床试验来确定这些效应是否能转化为人类有意义的长期益处。
临床建议
沃斯库尔博士强调了在更年期采取及时预防措施以支持神经保护的重要性，并警告不要仅根据雌二醇的研究结果就否定激素疗法的潜在神经保护作用。
"预防是关键，需要早期开始长期使用安全且具有神经保护作用的雌激素进行治疗，"她说。"对于没有激素替代疗法禁忌症（如乳腺癌病史、血栓形成或中风）的女性，可以根据已发表的结果使用雌三醇。"
沃斯库尔博士还强调了支持大脑健康的生活方式措施的重要性。她建议患者每周锻炼3次，戒烟，坚持健康饮食（如地中海式饮食），并将酒精摄入限制在每周不超过1次，每次不超过1杯。
"然而，当女性处于雌激素缺乏状态时，不能期望她们通过锻炼或节食来获得实质性的神经保护，"沃斯库尔博士指出。"她们需要神经保护治疗——要么是安全且有神经保护证据的雌激素，要么是未来设计用来抵消雌激素流失对女性生命三分之一时间大脑有害影响的药物。"
多发性硬化症患者的考虑因素
对于即将进入更年期的多发性硬化症女性，神经科医生可以帮助管理对即将发生的变化的预期。
"大约从45岁开始，神经科医生应向患者咨询，在未来几年，她们可能开始出现围绝经期症状，"博夫博士建议。"他们应该向患者解释这些症状是什么，并且这些症状不一定代表多发性硬化症相关的残疾进展。"
博夫博士解释说，睡眠障碍、潮热、情绪问题、膀胱变化、关节疼痛和认知问题等症状可以通过多种药物和非药物疗法进行管理。"神经科医生可能不是开激素疗法的人，但他们绝对应该鼓励患者在潮热困扰她们时寻求治疗。"她指出，没有数据显示多发性硬化症女性在其他情况下应该避免使用激素疗法。
博夫博士补充说，典型的中年认知衰老风险因素也可以作为目标，她建议神经科医生在适用时与患者讨论这些因素。
"最后，全面护理包括确保患者与初级保健医生建立牢固的关系，以管理他们的非神经学问题，以及解决影响神经健康的家庭、职业和个人障碍，"博夫博士说。
未来方向
博夫博士引用了多个需要进一步阐明更年期神经学影响和潜在干预措施的需求。进一步的工作有必要"了解为什么以及如何在更年期后神经退行性变可能加速，评估不同的神经保护方法以及营养和运动干预，并了解更好的围绝经期管理对多发性硬化症长期预后的贡献。"
尽管越来越多的证据表明更年期可能影响神经学衰老和疾病进展，但关于所涉及的机制以及基于激素的干预措施的潜在作用仍存在重要问题。需要持续研究来明确哪些患者可能从这些方法中受益，以及何时干预可能最有效。
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