加利福尼亚州欧文市，2025年4月21日 —— 根据加州大学欧文分校的科学家们的研究，一种将抗病蛋白输送到大脑的新方法可能会改善阿尔茨海默病及其他神经系统疾病的治疗。通过改造称为小胶质细胞的人类免疫细胞，研究人员创造出了能够响应大脑病理变化并在需要的地方释放治疗剂的活体“递送者”。
这项由美国国立卫生研究院支持、发表在《细胞干细胞》杂志上的研究首次证明，从诱导多能干细胞衍生出的小胶质细胞可以被基因编程，以检测特定疾病的大脑变化——例如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白斑块——并释放有助于分解这些有毒蛋白质的酶。结果表明，这些细胞能够在小鼠中减少炎症、保护神经元和突触连接，并逆转多种神经退行性病变的标志。
对于正在应对阿尔茨海默病及其相关疾病的患者和家庭来说，这一发现为未来提供了希望，即基于小胶质细胞的细胞疗法可以精确且安全地对抗神经退行性病变的破坏。
“由于血脑屏障的存在，将生物制剂输送到大脑一直是一个重大挑战，”该研究的共同通讯作者、加州大学欧文分校神经生物学和行为学教授马修·布顿-琼斯说。“我们开发了一种可编程的、活体递送系统，这种系统可以通过驻留在大脑本身并在需要时和需要的地方做出反应来解决这个问题。”
利用CRISPR基因编辑技术，研究团队修改了人类小胶质细胞，使其在靠近斑块时分泌内肽酶——一种已知可以降解β-淀粉样蛋白的酶。结果是一种高度靶向且病理响应性的治疗方法。在阿尔茨海默病小鼠模型中，这些工程化的小胶质细胞减少了β-淀粉样蛋白的积累，保护了神经元和突触免受损伤，抑制了炎症，甚至降低了血液中神经元损伤的生物标志物水平。
“令人惊讶的是，我们发现将小胶质细胞放置在特定的大脑区域可以降低整个大脑中的毒性淀粉样蛋白水平和其他与阿尔茨海默病相关的神经病理变化，”布顿-琼斯实验室的博士后学者让-保罗·查达雷维安（Jean Paul Chadarevian）说，他是该研究的第一作者。“而且因为治疗性蛋白只在淀粉样蛋白斑块存在时才产生，这种方法既高度靶向又广泛有效。”
除了阿尔茨海默病外，该研究还探讨了人类小胶质细胞在脑癌和多发性硬化症模型中的反应。在这两种情况下，工程化的细胞都表现出独特的基因表达谱——突显了其针对多种中枢神经系统疾病的潜力。
“这项工作为一类全新的脑部疗法打开了大门，”该研究的另一位共同通讯作者、加州大学欧文分校药理科学教授罗伯特·斯皮塔莱（Robert Spitale）说。“与其使用合成药物或病毒载体，我们正在招募大脑的免疫细胞作为精准递送工具。”
研究人员指出，要将这一平台转化为人体试验，还需要做很多工作，包括证明长期安全性并开发可规模化生产的方法。然而，由于小胶质细胞是从诱导多能干细胞衍生而来的，它们可能可以用患者的自身细胞制造，从而降低免疫排斥的风险。
加州大学欧文分校神经生物学与行为学系、记忆障碍与神经疾病研究所和苏与比尔·格罗斯干细胞研究中心的海克·达夫蒂安（Hayk Davtyan）、阿丽娜·L·查达雷维安（Alina L. Chadarevian）和乔纳森·哈塞尔曼（Jonathan Hasselmann）等人也参与了这项研究。
该研究得到了美国国立老化研究所、加州再生医学研究所和治愈阿尔茨海默病基金会的支持。
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