摘要
基因组学为识别冠状动脉疾病（CAD）风险背后的因果机制提供了强大方法，对发病机制、个性化预防策略以及治疗靶点发现具有重要意义。
本研究采用贝叶斯框架SBayesRC进行功能信息引导的全基因组精细定位，基于超过一百万欧洲血统个体的全基因组关联研究汇总统计数据，估计了690万个常见变异的遗传贡献。在高置信度局部可信集（LCS）的5kb侧翼窗口内优先筛选因果候选基因，并通过蛋白质-蛋白质相互作用网络和通路富集分析，从分子、细胞和疾病三个互补维度分析其下游生物学影响。
遗传模型捕捉了CAD的高度多基因架构，估计平均有34,000个变异对CAD风险有贡献，解释了表型总方差的3.8%。36个高置信度变异（PIP > 0.9）共同解释了13.6%的遗传方差，而大多数变异个体效应较小，但集体贡献显著。在581个高置信度LCS中优先筛选出17,150个变异，其中195个注释到基因，170个在后续通路分析中发挥作用。三个影响最大的变异分别定位到PHACTR1、APOE和LPL，分别解释了2.49%、1.59%和1.46%的遗传方差。通路分析显示，CAD的遗传风险由三个相互关联的生物学过程失调驱动：1）脂蛋白功能和胆固醇代谢，2）血管稳态，以及3）细胞应激反应和炎症。
这些发现推进了对CAD发病机制的因果理解，支持心血管遗传学从基于关联的方法向功能信息引导的基因组学方法转变。
利益冲突声明
作者声明无竞争性利益。
资助声明
本研究未获得任何资助。
作者声明
本人确认已遵循所有相关伦理指南，并已获得必要的机构审查委员会（IRB）和/或伦理委员会批准。
是
提供批准或豁免的IRB/监督机构详情如下：
所有源数据在研究开始前均已公开可用。本研究分析的所有数据均来自公开可用的汇总级数据集。未访问任何个体级数据。所有使用的工具和数据库均免费向公众开放。
本研究中使用的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据可从原始联盟和存储库公开获取，并已在参考文献中引用。
连锁不平衡数据和功能注释（BaselineModel2.2）作为原始SBayesRC GitHub资源的一部分公开可用，并已在参考文献中引用。
所使用的基因图谱作为原始GCTB资源的一部分公开可用，并已在参考文献中引用。
蛋白质-蛋白质相互作用网络构建和通路富集分析使用通过STRING数据库公开可用的资源进行。
本人确认已获得所有必要的患者/参与者知情同意，且已存档适当的机构表格，并且研究组以外的人员（如医院工作人员、患者或参与者本人）均不知道任何包含的患者/参与者/样本标识符，因此无法用于识别个人。
是
本人理解所有临床试验和其他前瞻性干预性研究必须在ICMJE批准的注册中心注册。本人确认本报告中报告的任何此类研究均已注册，且已提供试验注册ID（注意：如果发布的是回顾性注册的前瞻性研究，请在试验ID字段中提供未提前注册的原因说明）。
是
本人已遵循所有适当的研究报告指南，例如相关的EQUATOR网络研究报告核对清单及其他适用材料。
是
数据可用性
所有源数据在研究开始前均已公开可用。本研究分析的所有数据均来自公开可用的汇总级数据集。未访问任何个体级数据。所有使用的工具和数据库均免费向公众开放。本研究产生的所有数据可根据合理要求向作者索取。
本研究中使用的全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据可从原始联盟和存储库公开获取。连锁不平衡数据和功能注释（BaselineModel2.2）作为原始SBayesRC GitHub资源的一部分公开可用。所使用的基因图谱作为原始GCTB资源的一部分公开可用。蛋白质-蛋白质相互作用网络构建和通路富集分析使用通过STRING数据库公开可用的资源进行。
【全文结束】