新潟大学脑研究所的研究人员发现了一种长期以来作为阿尔茨海默病(AD)中淀粉样蛋白β(Aβ)前体的分子——淀粉样前体蛋白(APP)的新功能。研究表明，APP通过一种称为溶酶体胞吐作用的过程主动排出受损的核物质，从而保护神经元，这为理解阿尔茨海默病提供了一种全新的思路。
APP最为人所知的是它通过酶解产生Aβ肽的蛋白质；Aβ在大脑中的积累是阿尔茨海默病的标志性特征。然而，完整长度的APP在酶解前的生理功能一直未被充分理解。众所周知，衰老、氧化应激和DNA损伤会破坏细胞核的完整性，导致核内容物——包括DNA片段、染色质和组蛋白——泄漏到细胞质中。这种"核废物"可引发强烈的炎症反应和细胞死亡，但神经元处理这些物质的机制在很大程度上仍是未知的。
研究团队使用了一套全面的实验模型，包括培养细胞、人类诱导多能干细胞(iPSC)来源的神经元、小鼠大脑和阿尔茨海默病患者尸检脑组织，来研究APP在核损伤防御中的作用。
"当核损伤发生时，野生型APP会与核源性物质在溶酶体相关分子附近共定位，并促进这些碎片排出细胞外。"新潟大学脑研究所神经疾病系助理教授、第一作者Godfried Dougnon博士表示。
Dougnon博士进一步解释说，这种清除依赖于溶酶体胞吐作用，即溶酶体与细胞膜融合，将内容物释放到细胞外的过程。
关键的是，APP表达降低的细胞或携带家族性阿尔茨海默病相关APP突变的细胞，无法有效清除核废物，反而在细胞内积累这些物质。这种积累伴随着炎症标志物和细胞死亡指标的增加。抑制溶酶体功能或与胞吐作用相关的分子会消除野生型APP的细胞保护作用。
在小鼠大脑实验中，降低APP水平使神经元更容易受到核损伤，而恢复野生型APP则减少了DNA损伤标志物。值得注意的是，家族性阿尔茨海默病相关的突变型APP未能复制这种保护作用。在阿尔茨海默病患者尸检脑组织中，研究人员观察到神经元内核源性物质的积累、核形态异常以及每个神经元的APP水平降低——这些发现与疾病中APP依赖性核废物清除功能的丧失一致。
"这些发现促使我们完全重新考虑APP的作用，"同一部门的资深作者Hideaki Matsui教授表示。Matsui教授解释道："APP不仅仅是有害Aβ肽的来源，它似乎是在核应激条件下清除核碎片的细胞守护者。当这种功能丧失——通过APP水平降低或疾病相关突变——核废物的积累可能会导致阿尔茨海默病中观察到的神经炎症和神经退行性变。"
研究团队的发现为阿尔茨海默病生物学增添了新的维度，将核损伤和溶酶体功能障碍定位为疾病病理的潜在上游贡献者。未来的研究将探讨APP的核废物清除功能如何与Aβ积累相关，以及在衰老和神经退行过程中这一机制在哪个阶段失效。
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