孤儿药监管：美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局和日本药品医疗器械管理局方法的全球比较Orphan drug regulation: a global comparison of the United States Food and Drug Administration, European Medicines Agency, and Japanese pharmaceuticals and medical devices agency approaches | Farmacia Hospitalaria

摘要

目的

对美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)和日本药品医疗器械管理局(PMDA)实施的孤儿药政策和资格认定标准进行比较评估，分析其对药物开发、审批和获取的影响。

方法

对每个监管机构的立法、指导文件和同行评议分析进行了有针对性的审查。

结果

FDA通过强有力的税收抵免和七年市场独占期加速药物开发，但高昂价格仍是挑战。EMA强调未满足的医疗需求和十年独占期，确保更统一的定价，尽管审批速度较慢。日本PMDA利用特定补贴和Sakigake资格认定来应对"药物流失"并鼓励创新。尽管全球都有加速审批通道，但在可负担性和患者获取方面仍存在显著差异。

结论

虽然各国的激励措施成功促进了孤儿药的审批，但全球获取不平等的问题仍未解决。协调监管标准并促进证据要求方面的国际合作，对于实现全球罕见病疗法的公平和可持续获取至关重要。

关键词：孤儿药监管、罕见病、药物审批、美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局、日本药品医疗器械管理局

引言

孤儿药是指专门针对"孤儿病"（即罕见病）开发的药物产品。由于经济因素，制药行业通常不愿开发这类药物，尽管它们满足重要的公共卫生需求。此外，如果一种药物用于常见疾病但未针对罕见病开发，其适应症也可能被归类为"孤儿"。

各国通过不同法规对孤儿药进行监管，这些法规提供了各自对罕见病的定义以及孤儿药开发、审批途径和其他监管要求的信息。

在美国，1983年《孤儿药法案》(ODA)将罕见病定义为"在美国影响少于20万人的疾病或病症"。根据该法案，"孤儿药是指用于罕见病或病症的药物"，并指出某些治疗因缺乏继续开发或生产的财务激励而已被"遗弃"或停产。美国是第一个通过ODA为孤儿药实施单独法规的国家。

对于欧盟，欧洲药品管理局(EMA)的孤儿药品委员会(COMP)负责评估孤儿资格申请，该申请针对旨在诊断、预防或治疗危及生命或严重罕见病的药物。在欧盟，如果一种疾病影响欧盟范围内少于万分之五的人口，则被视为罕见病。欧洲委员会(EC)根据COMP的建议最终决定是否授予药物孤儿资格。

根据日本药品医疗器械管理局(PMDA)的数据，罕见病影响少于5万人，相当于日本人口的0.04%。

孤儿药政策(ODPs)针对全球约3亿罕见病患者。这些政策旨在优化孤儿药的开发、许可、定价和报销。自2013年以来，ODP的范围已扩大：200个国家/地区中有92个，即46.0%，报告拥有成文政策。另一个显著差异在于不同地区和收入水平的ODP建立情况。一个国家越富裕，拥有ODP的可能性就越大，国家ODP的范围与其收入水平呈正相关。

这要求全球范围内，特别是低收入国家，更好地获取孤儿药。总之，尽管全球孤儿药监管取得了进展，但仍有许多工作要做。需要弥合价格监管、市场可用性激励以及研发方面的政策差距，以提高负担得起的孤儿药的获取。此外，国际合作和解决伦理问题、资金困境以及决策小组的形成，对于使罕见病全球战略更加全面和有效至关重要。

然而，全球孤儿药开发和获取存在重大差异。虽然美国和欧盟成员国等一些国家拥有强有力的程序，但许多其他国家则落后。因此，在美国获批的孤儿药可能在日本等其他国家不可用或仍在开发中。孤儿药市场以高定价为特征，孤儿药的平均治疗成本为218,872美元，而非孤儿药为12,798美元。

本叙述性综述提出了三个主要监管机构——美国FDA、EMA和PMDA——在孤儿药监管方面的全面比较。这些机构各有不同的标准、激励措施和流程，旨在促进新开发并使罕见病患者能够获取孤儿药。通过比较这些监管策略，我们试图阐明全球在解决罕见病患者未满足医疗需求方面的努力，并阐明可被不同地区采用的最佳实践。

方法学

研究设计

本研究采用叙述性综述方法，汇总和分析来自主要药物监管组织(FDA、EMA和PMDA)官方网站、同行评议文献和灰色文献的各种来源信息。关于监管框架的主要信息直接从FDA孤儿产品开发办公室(OOPD)、EMA的COMP和PMDA的孤儿药工作组获取。综述的支持信息来自《罕见病期刊》和《临床治疗学》等领先期刊。

搜索策略

使用PubMed、ScienceDirect、JSTOR、ProQuest和Google Scholar等数据库进行了有针对性的文献检索。检索词包括"孤儿药"、"孤儿药监管"、"罕见病"、"孤儿药政策"、"加速审批"、"市场独占期"、"定价"、"获取"、"卫生技术评估(HTA)"和"监管激励"，并结合针对美国、欧盟和日本的司法管辖区过滤器。检索优先考虑2014年至2025年以英语发表的文献，以确保监管环境的时效性。

选择和综合

根据文件与美国、欧盟或日本孤儿药具体法规或政策的相关性选择文件。综述包括全文文章、政府法规和报告。当灰色文献（包括政策简报或利益相关者报告）提供关于孤儿药行业监管和经济维度的专家观点时，也将其纳入。不涉及特定监管机构或无法获取全文的文章被排除。

提取并定性综合以下信息：定义、资格认定标准、激励措施、加速审批途径、HTA程序、定价、获取以及授权后要求。为评估监管框架的更广泛影响，开发了用于定价和获取的定性指标。这些指标通过对审查的法规和同行评议研究中发现的中位成本数据和报告的区域患者可用性差异进行半定量综合进行分类。用于比较这些要素的表格是使用法规的官方来源、官方审查和官方统计数据开发的。

结果

FDA监管方法

1983年，美国颁布了ODA，旨在为制药商提供财务激励以开发罕见病药物。自实施以来，该法案在药物开发方面发挥了重要作用，1983年至2022年间共授予6340项孤儿药资格认定，FDA批准了392种罕见病的882种药物。有趣的是，尽管该法案成功刺激了罕见病药物开发，但也引发了担忧。约20%的孤儿药已获批用于罕见病和常见病，其中一些已成为全球最畅销药物。这自然引发了关于该法案目的是否得到实现的问题，特别是关于"部分孤儿药"（适用于罕见病和常见病的药物）。

ODA极大地影响了罕见病药物开发，据提议，过去40年中大多数获批数量增加了四倍。然而，关于孤儿药开发的担忧依然存在，一方面是因为孤儿药的高成本，另一方面是因为对更广泛应用药物可能滥用该法案激励措施的担忧。尽管如此，关于该法案充分性及其是否需要修改的争论仍在继续。无论担忧如何，该法案继续发挥不可或缺的作用，为罕见病患者提供有限的治疗选择之一。

ODA的一个显著特点是为每种获批的罕见病治疗延长七年市场独占期，使制造商能够推迟仿制药竞争对手进入市场。因此，一些药物享有的独占期超过十年，那些获得五项获批的药物平均额外享有13.4年的独占期。然而，这种延长的独占期引发了对孤儿药可负担性的担忧，因为这些药物的中位价格明显高于非孤儿药（218,872美元对比12,798美元）。ODA有效促进了罕见病药物开发，2010年至2022年6月获批的497种新药中，有220种获得了孤儿资格认定。然而，重要的是要认识到，只有约5%的罕见病有FDA批准的治疗，而高达15%的罕见病至少有一种药物正在开发中。

FDA对孤儿药的审批途径包括几个关键步骤：

1. 提交前阶段：

• 确定罕见病：确保该药物旨在治疗影响美国少于20万人的疾病
• 初步研究：进行初步研究并收集数据，以支持药物的潜在有效性和安全性

2. 孤儿药资格认定(ODD)：

• 提交ODD请求：通过CDER NextGen门户、电子邮件或邮件向FDA提交孤儿药资格认定请求（使用FDA 4035表格）
• FDA审查：FDA审查请求以确定该药物是否符合孤儿状态的要求

3. 激励措施和福利：

• 税收抵免：有资格获得合格临床试验的税收抵免
• 费用减免：免除某些用户费用
• 市场独占期：获批后享有七年市场独占期

4. 临床试验：

• 第一阶段：在少数健康志愿者或患者中评估安全性和剂量
• 第二阶段：在更大患者群体中评估有效性和不良反应
• 第三阶段：在更大患者群体中确认有效性、监测不良反应并与现有治疗进行比较

5. 新药申请(NDA)或生物制品许可申请(BLA)：

• 准备申请：汇编所有临床前和临床试验数据、制造信息和拟议标签
• 提交申请：向FDA提交NDA或BLA以供审查（使用FDA 356h表格）

6. FDA审查：

• 初步审查：FDA进行初步审查以确保申请完整
• 咨询委员会：可能会召集咨询委员会提供建议
• 最终决定：FDA根据对所有提交数据的审查做出最终批准决定

7. 获批后阶段：

• 上市后研究：进行额外研究以监测长期影响并确保持续的安全性和有效性
• 风险评估和缓解策略(REMS)：如有必要，实施REMS以管理任何已识别的风险

该法案的关键特点和激励措施包括：

1. 要获得该法案规定的财务激励，药物开发商必须获得ODD
2. 获批后，药物享有七年市场独占期，阻碍仿制药替代品的进入。某些药物获得了多次孤儿资格认定，使其独占期超过最初的七年
3. 开发商可从与临床研究支出相关的税收抵免(25%)中受益
4. FDA用户费用减免
5. 有资格获得FDA研究资助

这些激励措施显著促进了孤儿药的开发。1983年至2019年间，共有5099种药物获得孤儿状态。从1990年代到2010年代，资格认定数量增加了四倍以上。

FDA加速审批

FDA的加速审批计划允许基于"很可能"预测临床获益的替代或中期临床终点批准药物。加速审批途径在考虑罕见的疾病中特别有用，因为在这些疾病中传统终点可能不可行或需要非常长的随访。该计划通常与其他加速计划结合使用：快速通道、突破性治疗和优先审查。获批后，申办者必须进行确证性试验以证明临床获益。完成这些试验的延迟可能导致批准被撤销，这一过程最近通过2023年综合拨款法案得到加强，该法案赋予FDA在批准前要求开始确证性试验的权力，并在未履行义务的情况下加速撤销程序。

随机对照试验比单臂试验更受青睐，特别是在癌症试验中，但在罕见疾病中存在一定的灵活性，因为在这些疾病中进行随机对照试验可能不可行。

EMA监管方法

美国1983年《孤儿药法案》的引入使针对罕见病的药物开发合法化，为孤儿药开发药物建立了财务激励和监管支持。这成为其他全球区域（如欧盟）效仿的典范。与美国FDA类似，EMA在欧洲监管孤儿药方面发挥着至关重要的作用。自2000年以来，欧洲的孤儿制药立法旨在创造必要的激励措施，以开始开发针对罕见病的医药产品。该法律在EMA内创建了COMP，负责评估孤儿资格申请。该流程涉及评估医学合理性和与现有疗法相比的显著获益。重要的是，80%的孤儿资格申请基于初步临床数据，表明潜在有效性和额外的临床获益。

欧盟孤儿法规显著支持了罕见病药物的进步。讽刺的是，尽管孤儿药立法导致针对罕见病的基因治疗申请增加，但申办者并未经常利用可用的激励措施，如方案协助和优先药物(PRIME)，原因尚不完全清楚。总之，由于欧盟孤儿医药产品法规，近年来孤儿药的资格认定和授权呈上升趋势。简言之，《孤儿医药产品条例》(EC)第141/2000号正在审查中。欧洲委员会于2023年4月26日通过了一项修改欧盟制药立法的提案。该提案修改了孤儿药法规，并寻求通过更加关注具有重大未满足医疗需求的领域来重新平衡激励措施。

EMA对孤儿医药产品的审批流程包括几个关键步骤：

1. 孤儿资格认定：申办者可在提交营销许可申请前申请孤儿状态。COMP根据病情的罕见性、严重性和潜在获益审查孤儿资格申请。这种分类为开发创造了激励措施。
2. 科学建议和方案协助：申办者可通过针对孤儿医药产品的方案协助寻求EMA的建议，以增强其开发计划。此阶段是可选的，但对申办者可能有利。
3. 营销授权申请：营销授权申请人将向EMA提交申请，包括临床试验数据以及其他有关产品安全性和有效性的相关信息。
4. 科学评估：COMP对提交的申请进行全面科学评估。对于孤儿药，这通常涉及审查在少数患者上进行的非随机、开放标签研究的证据，因为此类疾病很少发生。
5. 意见和决定：最终是否批准营销授权的决定由EC根据人用医药产品委员会(CHMP)的建议做出。
6. 上市后要求：EMA可能要求进行上市后要求(PMR)以监测长期安全性和有效性。对于孤儿药，这些通常同时关注有效性和安全性（47.1%的情况）。
7. 维持孤儿状态：在营销授权阶段继续符合标准；在营销批准时，营销申请人必须证明产品相比任何可用疗法具有实质性优势。

尽管罕见病难以研究，EMA在审查孤儿药物时表现出灵活性，经常接受替代终点和有限的临床证据。孤儿医药产品的监管决策也越来越考虑使用真实世界数据，这些数据可能在某些情况下补充甚至替代传统临床试验数据。

监管决策分析表明，虽然随机临床研究是理想的，但为罕见病接受非随机数据，前提是方法学质量支持对获益-风险的积极评估。此外，开发阶段使用方案协助已被统计证明导致更多批准并在评估阶段减少退出。

EMA提供几项关键特点和激励措施，以鼓励针对罕见病的孤儿医药产品开发。包括：

1. 孤儿资格认定：药品在获得EMA的COMP的积极意见后，将从EC获得孤儿资格认定。该资格授予旨在治疗、预防或诊断影响欧盟少于万分之五人口的危及生命或慢性致残疾病的药品。
2. 科学建议和方案协助：获得孤儿资格认定的药品申办者可从EMA获得有关其医药产品开发的科学建议和方案协助。
3. 市场独占期：一旦孤儿药品在欧盟获得营销授权，将提供十年市场独占期。换句话说，在此期间，具有相似适应症的类似药品不能上市。
4. 费用减免：为营销授权申请和检查等监管活动收取的费用减少。
5. 市场独占期延长：如果申办者完成儿科研究计划(PIP)并在其产品特性摘要中反映，则可授予产品额外两年市场独占期。
6. PRIME渠道：PRIME计划为有前景的治疗方法提供早期和增强的支持。

EMA有条件上市许可和加速评估

EMA为孤儿药提供两种主要的加速审批途径：

• 有条件上市许可(CMA)：这是基于不完整的临床试验数据授予的临时上市许可，如果获益-风险平衡为正且该医药产品能够满足医疗需求。有效期为一年，如果申办者在上市许可后提交广泛数据，可以延长。
• 加速评估：将评估期从210天缩短至150天，适用于具有重大公共卫生利益的药物，其中许多也是孤儿药。CHMP主席可为满足重要医疗需求或提供治疗创新的药物使用加速评估。并非所有孤儿药都通过加速评估进行评估，而是仅基于个案考虑。

EMA还运营PRIME计划，为有前景的医药产品（通常在罕见病领域）提供早期和增强的科学和监管支持。

PMDA监管方法

日本对孤儿药的监管方法涉及PMDA和厚生劳动省(MHLW)。日本与美国一样，是少数拥有特定孤儿器械法规以及孤儿药法规的国家之一。然而，与美国等其他地区相比，日本在孤儿药开发和审批方面面临重大挑战。日本制药业一直在努力应对巨大的贸易逆差，并需要提高其新药发现和开发能力。与其他地区（尤其是美国）不同，美国在1990年代和2000年代成立的生物技术初创公司对药物开发做出了重大贡献，而日本获批的药物主要由成熟的制药公司创造。这种初创公司参与的缺乏导致日本与其他国家（特别是美国）之间的孤儿药可用性差距不断扩大。为解决这些问题，日本需要与国际初创公司建立伙伴关系，并培养培育本地初创公司的生态系统，以确保获取有前景的孤儿药。此外，专注于模态技术开发的投资、加强与学术界在生物学方面的合作以及重新利用小分子药物发现能力，是提高日本药物发现生产力的重要策略。这些努力对于日本跟上孤儿药开发的全球趋势并确保罕见病患者能够获取创新治疗至关重要。

日本孤儿药的审批流程：

虽然提供的上下文没有提供详细的分步流程，但它确实提供了一些关于日本孤儿药审批的见解：

1. 孤儿药资格认定：日本MHLW向针对罕见疾病的药物授予孤儿药资格认定。这一资格认定是审批流程中的重要第一步，为药物开发提供激励措施。
2. 监管审查：PMDA负责审查和批准新药，包括孤儿药。该机构对药物的安全性和有效性数据进行彻底评估。
3. 审批决定：根据PMDA的审查，MHLW做出药物审批的最终决定。
4. 上市后监测：获批后，孤儿药需接受持续的安全性和有效性监测。

总之，日本孤儿药审批的确切分步流程未提供详细信息。

在日本，孤儿药的监管审批途径旨在促进罕见病治疗的开发和研究。包括：

1. 孤儿药资格认定：PMDA向旨在治疗日本少于5万名患者或被MHLW指定为难治性疾病疾病的药物授予孤儿药资格认定。
2. 激励措施：孤儿药资格认定包括多项激励措施：

• 研发补助金：研发财务支持
• 税收减免：研发费用减免
• 优先审查：PMDA的加速审查流程
• 市场独占期延长：延长独占期以鼓励投资

3. 申请流程：孤儿药资格认定申请包括提供有关药物、其预期用途和申请人的详细信息。
4. 监管支持：PMDA提供优先科学咨询和其他支持措施，以促进孤儿药的开发和审批。

PMDA加速审批机制

日本PMDA为孤儿药提供几种加速审批途径：

• 优先审查：孤儿医药产品的中位审批时间为九个月，而非孤儿产品为十二个月。
• Sakigake资格认定：Sakigake资格认定于2015年启动，针对有望在日本率先获批的创新疗法。SAC提供优先咨询、六个月的审查期和更长的独占期。Sakigake仅适用于展示强有力的早期临床数据、针对具有高度未满足医疗需求的严重和危及生命的疾病的疗法，随后进行获批后监测和潜在的额外研究。

表1突出了FDA、EMA和PMDA在孤儿药监管方法方面的关键相似之处和差异。所有机构都提供强大的框架和激励措施，以鼓励针对罕见病的治疗开发，但在标准、激励措施和具体流程方面存在一些差异。

表1. 美国、欧盟和日本孤儿药监管比较

*注：定价水平和获取不平等是根据文献综合的定性/半定量指标。

比较综合：相似性、差异性、优势和劣势

相似性

• 激励结构：三个实体都提供独占期、财务激励和支持，以鼓励孤儿药开发。
• 加速审批途径：每个地区都有基于疾病类型（因其罕见）的快速通道机制。
• 上市后义务：对于通过加速程序获批的药物，临床试验（如确证性和上市后研究）是强制性的。
• HTA参与：改进与HTA机构的合作，以确保获取方面的证据要求一致。

差异性

• 独占期：EMA和PMDA均为十年（EMA可延长）；而FDA为七年。
• 税收抵免：FDA的税收抵免最慷慨；其次是EMA，由成员国提供激励措施；第三是PMDA，提供中等税收抵免和直接补贴。
• 审批时间表：FDA和PMDA往往比EMA更快，加速审批通道最短。
• HTA角色：与美国依赖私人付款人评估以及名为临床和经济审查研究所(ICER)的第三方组织的工作不同，欧盟的HTA在卫生技术评估法规(HTAR)下组织良好，而日本的HTA仍在进行改革，以关注真实世界研究和管理准入协议。
• 价格和获取：美国价格更高，获取更快，但差异更大。欧盟收费更统一，但获取各不相同。在日本，覆盖范围广泛，但由于某些评估而存在一些延迟。

优势

• FDA：证据要求灵活，激励措施强大，获取迅速，与患者倡导高度接触。
• EMA：稳健的获益-风险分析，综合监管方法，出色的HTA合作，以及上市后合作。
• PMDA：高效的审查程序，慷慨的补贴，创新途径（Sakigake）的整合，以及增强的国际合作。

劣势

• FDA：价格高，可能滥用独占期，保险覆盖不一致。
• EMA：审批时间表较慢，基于国家报销决定的可用性异质，上市后流程复杂。
• PMDA：资格认定的国际认可度低，获取可能延迟，以及与HTA的持续整合。

讨论

对FDA、EMA和PMDA框架的比较分析揭示了一个复杂的局面，其中监管速度往往与经济可及性和证据深度相冲突。尽管所有三个地区都通过强有力的激励措施成功增加了孤儿药批准，但表1中的数据突显了直接影响全球卫生系统和医院药学实践的重大权衡。

监管权衡的解释性分析

结果表明存在明显的"速度与成本"紧张关系。美国(FDA)模式的特点是中位审批时间最短（约10个月）和强有力的激励措施，如七年市场独占期，成功培养了深厚的创新管道。然而，这伴随着全球最高的定价，平均每项治疗218,872美元，以及显著的获取不平等。

相比之下，EMA的十年独占期和对"显著获益"的关注导致欧洲价格更适中、更统一，但审批轨迹较慢（约12-14个月）。日本PMDA最近在孤儿产品中位审批速度方面表现优于其他机构（约9个月），通过Sakigake资格认定专门针对"药物流失"，确保本地患者不会落后于国际出生日期。

证据要求和医院药学影响

对于医院药剂师和临床医生而言，三个地区都使用的加速审批途径（如FDA的加速审批和EMA的有条件上市许可）创造了独特的挑战：

• 依赖替代终点：如结果所示，许多孤儿药是基于替代或中期临床终点而非长期生存数据获批的。
• 上市后负担：高比例的上市后要求(PMR)（欧盟为47.1%）意味着医院药房通常在分发"活着的"产品，其长期安全性和有效性仍在监测中。
• 库存和预算：孤儿药与非孤儿药之间巨大的价格差异（218,872美元对比13,000美元）要求医院系统实施高度专业化的基于价值的采购策略，以管理这些必要疗法的财务风险。

解决全球不平等和证据协调

尽管国家激励措施取得成功，但这些主要地区仅有5%至10%的罕见病有获批治疗的事实表明，当前框架不足以应对最罕见的疾病。获取差异仍然是"关键挑战"，特别是当定价阻碍药物临床潜力实现时。

研究结果表明，孤儿药监管的下一阶段必须从机构间竞争转向协调的证据要求。在国际临床试验数据和HTA评估方面的合作可以减少"药物流失"现象，并促进在目前落后于这三个主要监管领域的低收入地区的更公平获取。

结论

本综述突显了确保罕见病疗法公平获取方面的进展和持续挑战。每个框架都通过量身定制的激励措施成功刺激了创新：美国的税收抵免和七年独占期、欧洲的十年独占期和方案协助，以及日本的补贴和Sakigake资格认定。然而，在可负担性、患者获取以及激励行业与保障公共健康之间的平衡方面仍存在差异。

对医院药剂师而言，这些见解尤其相关。药剂师在评估孤儿药物以纳入处方集、评估高成本的治疗价值以及指导临床医生和患者通过复杂的获取途径方面发挥着关键作用。了解独占期、有条件批准和加速审查的细微差别使药剂师能够预测可用性时间表和预算影响。此外，了解国际资格认定标准和激励措施的差异为跨境采购策略和协作融资模式提供信息。

最终，尽管监管框架扩大了罕见病的治疗选择，但药剂师仍处于将政策转化为实践的最前沿。他们在药物评估、成本效益和道德管理方面的专业知识对于弥合监管批准与真实世界患者获取之间的差距至关重要。加强监管机构、医疗提供者和药剂师之间的合作对于确保孤儿药创新的承诺转化为全球患者的可持续、公平护理至关重要。

生成式人工智能使用声明

作者声明，在准备本稿件时未使用生成式人工智能工具，仅用于语言编辑和语法改进，作者对内容承担全部责任。

伦理责任声明

作者确认本工作符合学术出版的伦理标准。未收集涉及人类参与者或动物的数据，所有来源均已适当注明。

对科学文献的贡献

本综述文章通过综合当前知识、突出监管和政策视角，以及为该领域的未来研究和实践提供结构化框架，为科学文献做出贡献。

作者身份和版权转让声明

我们，作者，特此声明，本稿件是我们共同准备的原创作品，未以全部或部分形式提交或发表于其他任何地方。已适当注明使用的所有来源。

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本稿件此前未发表，目前未被任何其他期刊或会议考虑。

作者贡献声明

Robinraja Elango：审阅和编辑写作，原始草稿写作，资源，方法学，调查，正式分析，数据整理。

Russell Martin：审阅和编辑写作，监督，软件，资源，方法学，调查，正式分析，概念化。

Shivanand K. Mutta：审阅和编辑写作，验证，监督，方法学，调查，正式分析，概念化。

利益冲突

无利益冲突。

【全文结束】