某些脑细胞负责协调身体的平稳运动。但当这些细胞持续数周被过度激活后，会逐渐退化直至死亡。格莱斯顿研究所的科学家发现这一新现象，可能解释帕金森病患者大脑的异常机制。
研究人员早已知晓，帕金森病发展过程中特定神经元会死亡，但具体原因不明。发表在《eLife》期刊的新研究表明，在小鼠模型中，这些神经元的慢性激活可直接导致其死亡。科学家提出假设：在帕金森病中，基因因素、环境毒素以及神经元补偿功能损耗的共同作用，可能引发神经元过度激活。
"帕金森研究领域的核心问题是：为何最易受损的细胞会死亡？"领导研究的格莱斯顿研究所研究员肯·中村（Ken Nakamura）医学博士解释道，"解答这个问题有助于理解疾病发生机制，并指向新的治疗方向。"
过度活跃的神经元
全球超过800万人患有帕金森病。这种退行性疾病会导致震颤、运动迟缓、肌肉僵硬及平衡障碍。科学界已知产生多巴胺的神经元会死亡，但越来越多证据显示这些细胞的活动性在疾病早期和退化过程中反而升高。但这种活动性变化是否直接导致细胞死亡尚不明确。
在最新研究中，中村团队通过在小鼠多巴胺神经元中引入特殊受体，使用药物氯氮平N氧化物（CNO）持续激活这些细胞。与以往通过注射CNO导致的短暂激活不同，这次将药物加入饮用水中实现了持续激活。
"我们观察到，过度激活多巴胺神经元数天后，小鼠正常的昼夜节律被打乱。一周后出现神经突（轴突）退化，一个月后神经元开始死亡。"研究第一作者卡特里娜·拉德马赫（Katerina Rademacher）表示，"这种损伤主要集中于黑质区的多巴胺神经元——负责运动控制的区域，而负责动机和情绪的脑区神经元未受影响，这与帕金森患者病理特征完全一致。"
与人类疾病关联
研究人员通过分析过度激活前后神经元的分子变化，发现钙水平异常和多巴胺代谢相关基因表达下调。"我们推测神经元可能因避免多巴胺毒性而减少分泌，但长期来看导致细胞死亡。"拉德马赫解释道。
在分析早期帕金森病患者脑组织样本时，研究人员发现了类似变化：多巴胺代谢、钙调节和应激反应相关基因表达下调。虽然未明确过度激活的初始原因，但中村提出这可能是遗传和环境因素共同作用的结果，并可能形成恶性循环——过度活跃的神经元逐渐关闭多巴胺生产，残余神经元需更努力补偿，最终导致细胞耗竭死亡。
"如果我们正确理解这个机制，就可能通过药物或深部脑刺激调节易损神经元的活动模式，保护细胞并延缓疾病进展。"中村表示。
更多信息：Katerina Rademacher等，《中脑多巴胺神经元的慢性超常激活导致选择性多巴胺神经元退化》，eLife（2025年），DOI:10.7554/eLife.98775.3
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