骨髓（BM）是一个高度异质且复杂的微环境，由造血谱系和间充质谱系的细胞共同组成。骨髓具有丰富的血管网络，为细胞提供微量营养素、氧气和信号分子，同时促进废物清除[1]。尽管血管丰富，但骨髓微环境的某些区域相对缺氧[2]。其中，多能造血干细胞（HSCs）主要处于静止状态，能够自我更新、分化为多种血细胞谱系，并重建所有血细胞系以维持造血功能。成体HSCs定居于特定的骨髓生态位，这些生态位促进其功能活动[3]。骨髓生态位还包含多能骨骼干细胞（SSCs），它们最终分化为成骨细胞、软骨细胞、骨细胞和脂肪细胞[4]。这些细胞的骨髓组成随生理需求（如年龄、性别、营养状况、疾病、合并症等）而变化[5]。代谢性疾病（包括骨质疏松、感染、炎症过程和创伤）会影响骨髓组成和影像学参数[6]。
影响骨髓SSC异质性和细胞命运的关键衰老特征之一是细胞衰老。细胞衰老是一种不可逆的增殖停滞状态，即使在最佳生长环境和有丝分裂刺激下，细胞也无法继续分裂[7]。它由多种因素触发，包括DNA损伤、端粒磨损和功能障碍、癌基因激活，以及细胞器应激（如线粒体和内质网应激、蛋白质稳态失衡和表观遗传修饰）。细胞衰老也与肿瘤抑制、组织修复、胚胎发生和机体衰老有关。衰老细胞不易发生凋亡，因为它们上调了细胞存活途径，包括BCL-2家族抗凋亡蛋白，即使在外部应激下也是如此[8,9]。衰老细胞的特征是永久性生长停滞，并释放促炎因子，即衰老相关分泌表型（SASP）[10,11]。调控细胞衰老的两个关键过程是：端粒依赖性复制性衰老和应激诱导的早衰。总体而言，无论衰老诱导剂是什么，只要细胞具有衰老特征和SASP，就被视为衰老细胞。
虽然在年轻时期，骨髓脂肪组织（BMAT）被认为是能量来源并维持造血功能，但随年龄增长，BMAT的积累与骨骼健康呈负相关。众所周知，衰老会改变SSCs向BMAd的细胞命运，并且随着BMAd的增加，骨吸收也会增加[12]。调控DNA损伤作为衰老诱导剂、清除衰老细胞以及抑制SASP，可以抑制BMAd和骨吸收[13, 14, ∗15, ∗16, ∗17, 18, 19]。尽管骨髓脂肪细胞及其前体的存在已有一个多世纪的历史，但对其详细的表征直到最近十年才得以阐明[20,21]。早期间充质前体细胞（可向成骨细胞或脂肪细胞谱系分化）源自SSCs。最早被鉴定为能产生脂肪细胞的前体之一是骨髓脂肪细胞样前体（MALP）[22]。MALP现已得到充分表征，并且负责产生RANKL，这是骨质疏松和雌激素缺乏性骨质疏松等情况下骨吸收的关键因子[23]。越来越多的证据表明，年龄增长与BMAd增加、骨吸收增加以及最终骨丢失相关，因此可以合理推测，细胞衰老及其根本诱因可能是SSCs向BMAd细胞命运转变的关键决定性特征。本文简要综述了近期支持或反驳这一假设的研究：即衰老是BMAd分化和积累的关键驱动因素。本文还强调了与BMAd积累相关的衰老是多种年龄相关疾病（包括骨质疏松、糖尿病以及癌症恶性肿瘤或其治疗）中的常见现象。
衰老相关疾病与BMAd
BMAT在调节骨质疏松的多种生理和病理过程中发挥着不可或缺的作用。BMAT与年龄相关性骨质疏松呈正相关，脂肪细胞谱系细胞对造血和骨愈合均有害[24]。衰老被认为是多种其他年龄相关疾病的关键驱动因素。衰老的多个标志包括基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、自噬功能障碍等。
衰老与BMAd之间的机制联系
在与BMAT直接相关的多个衰老标志中，DNA损伤和细胞衰老似乎是促进骨髓脂肪扩增、牺牲骨形成的主要驱动因素[13,∗15, ∗16, ∗17]。在一项直接证明衰老在BMAd积累中起关键作用的研究中，一项纵向研究显示，虽然衰老细胞在辐射暴露后第1天出现，但BMAd在之后才出现。
靶向衰老以调节BMAd的疗法
细胞衰老已成为BMAd的主动调节因子，而非衰老或疾病的被动后果[∗15, ∗16, ∗17,26]。衰老的SSCs、骨细胞和骨髓脂肪细胞通过偏向脂肪生成承诺、牺牲成骨细胞分化，直接影响骨髓生态位内的谱系分配。这种脂肪偏向的关键机制是SASP的积累[∗15, ∗16, ∗17]。这种炎症环境建立了一个前馈循环，维持BMAd的持续存在。
结论
BMAT在维持体内稳态方面是否发挥有益作用，还是对骨骼健康有害，取决于其位置、年龄以及调节该BMAT的前体类型。关于产生BMAd的前体的完整图景仍在发展中。普遍认为，年轻时期的构成性BMAT主要由不饱和脂肪酸组成，用作能量资源，而调节性BMAT对环境高度敏感，被认为对刺激有反应。
作者贡献
Aqsa Komel：概念化、撰写 – 审阅与编辑。David Achudhan：概念化、插图、撰写 – 审阅与编辑。Abhishek Chandra：概念化、资金获取、撰写 – 审阅与编辑。
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在竞争利益的财务/个人关系：Abhishek Chandra 报告获得了美国国立卫生研究院的资助。如果存在其他作者，他们声明没有已知的竞争性财务利益或个人关系可能对本文所报告的工作产生影响。
致谢
本研究由 R01AG082681（A.C.）资助。
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