科学家长期以来一直希望测试能够使衰老细胞表现得像年轻健康细胞一样的疗法。经过多年研究，首个细胞再生疗法即将进入临床试验，这将检验细胞衰老造成的损伤是否可以被重置。
Life Biosciences公司的ER-100，一种首类细胞再生疗法，获得IND批准
对于总部位于马萨诸塞州的Life Biosciences公司来说，其领先候选药物——一种基因疗法——进入临床试验是一件大事，因为它是首个此类疗法。美国食品和药物管理局（FDA）已批准其开始治疗视神经病变的临床试验。
“FDA对ER-100的批准是长寿和衰老生物学领域的一个重要转折点。这一新药临床研究（IND）批准标志着首个基于部分表观遗传重编程的细胞再生疗法被授权在人体中进行测试理由。
"FDA对ER-100的批准是长寿和衰老生物学领域的一个重要转折点。这一新药临床研究（IND）批准标志着首个基于部分表观遗传重编程的细胞再生疗法被授权在人体中进行测试。"该公司首席科学官Sharon Rosenzweig-Lipson说。
视神经病变是由视神经损伤引起的疾病，视神经是连接眼睛和大脑的神经。它由超过一百万个神经纤维组成，像一根电缆一样将光信号转换成我们看到的图像，使大脑能够辨别颜色、运动和光线。当视神经功能失常时，会导致视力丧失、色觉减弱、炎症、盲点以及眼部血流受限。
当眼睛中的细胞老化时，视神经周围的组织往往会增厚和变硬，使其容易受损。最常见的视神经病变类型之一是青光眼，影响约3.5%的40岁以上人群。这是ER-100希望应对的两种适应症之一，另一种是非动脉炎性前部缺血性视神经病变（NAION）。这是一种非炎症性视神经病变，表现为无痛性视力丧失和视神经肿胀。
Life Biosciences即将开始的临床项目旨在评估ER-100的安全性，以及它在多大程度上能够改善开角型青光眼（OAG）和NAION患者的视力。
参与试验的患者将接受单剂量候选药物，并对其体液样本（如泪液、唾液、粪便和尿液）进行检测，以评估ER-100被吸收和消除的情况。此外，参与者将填写一份关于其生活质量以及五年内变化情况的问卷。
"在这个阶段，成功意味着证明该疗法可以安全且可重复地在人体中施用，为后续的疗效研究奠定基础。"Rosenzweig-Lipson说。
细胞再生疗法如何影响衰老？
Rosenzweig-Lipson认为，细胞再生疗法——ER-100背后的方法——是“改善面临虚弱年龄相关疾病患者生活”的正确途径。
“衰老的一个根本原因是表观遗传密码的退化，即决定哪些基因开启或关闭、且每种细胞类型都独有的甲基化基团和其他标记。”她说，“细胞再生疗法旨在通过重置退化的表观遗传密码并保持细胞特性，将衰老或受损细胞的功能恢复到更年轻、更健康的状态。”
ER-100通过局部玻璃体腔内注射（将药物直接注射到眼睛内充满凝胶的玻璃体腔中），将三种转录因子OCT-4、SOX-2和KLF-4递送至视网膜神经节细胞。视网膜神经节细胞是神经元，负责将眼睛中光感受器细胞处理的信息传递到大脑以形成图像。
"视网膜神经节细胞的功能障碍和丧失是NAION和OAG的核心，使其成为这种方法的合理靶点。"Rosenzweig-Lipson说。
该疗法还使用一种多西环素诱导的双载体系统，允许精确控制转录因子的表达，Rosenzweig-Lipson解释道。多西环素是一种用于治疗细菌感染的抗生素，可用于控制细胞中基因的开启和关闭。
FDA的批准是在ER-100在临床前试验中显示出潜力之后获得的。根据Rosenzweig-Lipson的说法，它展示了可控的OSK表达、DNA甲基化模式恢复到更健康的状态以及视觉功能的改善，这些数据支持其进入针对NAION和POAG的人体试验。该研究是在非人灵长类视神经病变模型中进行的。
Life Biosciences的细胞再生疗法不同于临床试验中的任何其他疗法。Rosenzweig-Lipson指出，这种方法不同于干细胞治疗（替换受损细胞）和传统基因疗法（纠正有缺陷的遗传信息）。
"通过恢复更年轻的基因表达模式，部分表观遗传重编程旨在改善细胞功能，而不改变底层DNA序列。"她说。
表观遗传学与细胞衰老之间的联系：研究发现
这一IND批准得到了两年前一项研究的支持，该研究揭示了细胞重编程与衰老之间的联系。该研究由加州的Rejuvenate Bio进行，探讨了细胞衰老（被描述为导致功能障碍和死亡的退化过程）是否可以被逆转。
"衰老的一个可能原因是表观遗传噪声的积累，这会破坏基因表达模式，导致组织功能和再生能力下降。"该研究写道。
衰老时钟由DNA甲基化模式控制。DNA甲基化是指特定甲基基团从DNA上添加或移除，从而随时间改变基因表达。此外，中枢神经系统开始失去功能及其再生能力。
该研究发现，在小鼠神经细胞中开启三个特定基因（Oct4、Sox2和Klf4）的表达，可以“恢复年轻的DNA甲基化模式和转录组，促进损伤后的轴突再生，并逆转青光眼小鼠模型和老年小鼠的视力丧失。”
Altos Labs希望扩大移植器官池
与此同时，Altos Labs采用了类似的方法来逆转细胞衰老。该科学基于Shinya Yamanaka（日本京都大学iPS细胞研究与应用中心（CiRA）教授兼名誉主任）在细胞再生方面的研究。
以这位科学家命名的Yamanaka因子是四种在干细胞中非常活跃的蛋白质。这些蛋白质可以将成体细胞重新编程回胚胎状态——早期发育阶段。这一发现被视为表观遗传学研究的关键，表观遗传学研究的是环境如何影响基因工作方式。
基于这些发现，Altos的创始科学家Juan Carlos Izpisua Belmonte发现，细胞可以被“部分”重新编程到一种对压力源具有抵抗力的状态，不同于干细胞，同时仍然保持其身份和年轻细胞的功能。
在Belmonte发现不到六年后，Altos Labs于2022年以惊人的30亿美元资金启动。随后，该公司科学家于2024年发表了一篇论文，表明对与年龄相关的细胞状态进行靶向部分重编程成功延长了小鼠的寿命。
Belmonte还透露，Altos正在对从体内取出的肝脏等器官进行测试，这些器官可以保持存活约两周。这据说是一次测试，看他们是否能够将这些“垃圾”器官“尝试改善”，据Endpoints News报道。
尽管获得了数十亿美元的资金，该公司对其计划和管线仍保持低调，尽管看起来他们正在朝着检查是否可能将器官“再生”为可用于器官移植的可行器官方向前进，希望这将扩大捐赠者池。
随着Life Biosciences即将开始临床研究，表观遗传编程还有很长的路要走，但它拥有多种治疗可能性——从治疗退行性疾病到为患者拓宽移植选择。
Rosenzweig-Lipson说：“更广泛地说，这标志着从渴望长寿的科学向有纪律、基于证据的临床开发的转变。通过从明确的年龄相关疾病和既定的临床终点开始，这一里程碑为一个具有极大改善人类健康潜力的领域带来了科学和监管方面的可信度。”
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