摘要
许多1990年至1991年的海湾战争退伍军人（GWVs）在服役期间接触了有毒物质和环境危害，包括油井火灾烟雾、化学/生物制剂、溴吡啶斯的明药片（PB药片）和杀虫剂。烟雾中的多种成分与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险增加相关，而其他毒物暴露则与自主神经功能障碍和脂质代谢紊乱有关。我们利用来自“海湾战争时期队列与生物样本库研究”的数据，对1990-1991年被派往海湾战争的退伍军人（n = 942）进行了研究。通过多变量逻辑回归模型，我们评估了部署暴露（无、有（1-6天）、（7-30天）、（31+天）、不确定）与临床风险因素（高血压、糖尿病、高胆固醇）及ASCVD之间的关联。我们在模型中调整了所有临床风险因素以测试军事暴露与ASCVD的关联。结果表明，接触油井火灾烟雾7-30天（OR: 2.95, CI: 1.40, 6.19）、PB药片（OR: 2.37, CI: 1.06, 5.32）以及化学/生物制剂（OR: 3.60, CI: 1.04, 12.51）与ASCVD相关。接触化学/生物制剂7-30天也与高血压相关（OR: 4.18, CI: 1.48, 11.86），而接触31天及以上则与ASCVD相关（OR: 4.24, CI: 1.20, 14.94）。在调整临床风险因素后，油井火灾烟雾与化学/生物制剂与ASCVD之间的关联仍然显著。对于海湾战争退伍军人而言，接触油井火灾烟雾、化学/生物制剂和PB药片与ASCVD相关。这些暴露可能是ASCVD的特定人群风险增强因子，并应在个性化临床风险评估中予以考虑。
背景
大约30%-44%的近70万参与1990-1991年海湾战争的美军人员出现了复杂的慢性未解释症状[1,2,3]。这种状况通常被称为海湾战争综合症（GWI），其特征是持续疲劳、肌肉骨骼、胃肠、呼吸、皮肤和神经心理症状[1, 2]。这些症状无法通过标准医学或精神诊断或医学测试解释。对许多退伍军人来说，GWI已持续超过30年，继续严重影响他们的健康和功能状态[3]。
除了常规的战时部署压力外，服务于1990-1991年海湾战争地区的退伍军人还遇到了许多潜在危险的暴露。这些暴露包括神经毒气、科威特超过600口油井燃烧产生的浓烟、农药使用、溴吡啶斯的明药片（PB药片）等[4, 5]。在所有海湾战争退伍军人（GWV）人群中，最一致确定的GWI风险因素包括PB药片（作为预防神经毒气的措施提供）和不同类型的杀虫剂，其中许多作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，可在大脑和周围产生毒性作用[4,5,6]。多项研究显示，化学神经毒剂（如沙林/环沙林）与GWI症状的发展有关，但暴露评估较为困难[5, 6]。重复低剂量暴露于这些海湾战争毒物的长期不良影响已在多项动物研究中得到证实，这些研究也为这些毒物导致GWI持久症状的机制提供了关键见解，即使多年后仍如此[7,8,9]。
动物研究表明，最可能导致GWI的毒物暴露也可能与自主神经系统改变、心肌病和高血压有关[10, 11]。这些毒素似乎还会导致脂质代谢失调，从而引起代谢紊乱、氧化应激和炎症[12, 13]，这与GWI相关，并可能导致高血压、糖尿病、高胆固醇和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险增加，包括缺血性心脏病、缺血性脑血管疾病和外周动脉疾病[12, 14, 15]。
除了海湾战争期间的神经毒物暴露外，美军成员还遭遇了来自沙漠环境、沙尘暴和油井火灾烟雾升高的空气危害。共有730口油井被炸毁；656口油井燃烧了数月，而74口油井喷出石油，导致部队接触到食物、水和衣物中的浓烟、煤灰和未燃烧的石油[16]。人口基础研究显示，这些空气危害中的颗粒物和化学物质与心血管疾病之间存在明确的因果关系，影响血压控制、脂质代谢、血管功能和动脉粥样硬化[17,18,19]。
尽管有许多理由怀疑海湾战争退伍军人（GWVs）的心血管疾病风险增加，但很少有研究直接探讨这一点[20,21,22]。我们的当前研究通过检查海湾战争相关暴露与ASCVD及其既定临床风险因素之间的关联来填补文献中的这些空白。
方法
我们评估了VA合作研究项目（CSP）585“海湾战争时代队列与生物样本库”中编码的调查数据。研究数据包括GWVs的社会人口学和军事特征、部署暴露以及诊断出的医疗条件信息。该研究获得了贝勒医学院机构审查委员会和德贝基退伍军人医疗中心研究与发展委员会的批准，所在地为德克萨斯州休斯顿。
CSP 585队列包括942名在1990年8月至1991年7月间被部署到波斯湾战争的GWVs。退伍军人在2014年至2016年间完成了CSP 585调查。关于队列和数据收集的详细信息此前已有报道[23, 24]。
研究变量
暴露变量——CSP 585调查提出了关于油井火灾烟雾、化学/生物战剂、PB药片、皮肤上的杀虫霜或液体、经过杀虫剂处理的制服以及生活区内的昆虫诱饵/无害条的问题，回答选项为“是”、“否”或“不确定”。回答“是”的退伍军人随后被要求识别暴露持续时间（1-6天、7-30天、31+天）。为了探索军事暴露与结局之间的剂量反应关联，我们创建了一个五类别的暴露变量。类别包括“无”、“不确定”和“是”回答（“是且1-6天”、“是且7-30天”、“是且31+天”），用于我们主要分析的一部分。补充材料中报告了将暴露视为“是”、“否”和“不确定”的敏感性分析。
健康结果变量——退伍军人在调查中报告的医生诊断医疗条件包括高血压、糖尿病和高胆固醇。我们基于退伍军人报告的一个或多个以下诊断条件创建了一个复合ASCVD变量：心脏病发作、冠心病、中风、短暂性脑缺血发作和外周血管疾病。
协变量——关于人口统计和军事特征的调查问题包括调查时的年龄、性别、种族和民族以及服役军种。出于分析目的，军种包括陆军、海军、空军、海军陆战队和“其他”类别，后者包括海岸警卫队、国民警卫队、商船队、国家海洋和大气管理局及公共卫生服务。调查问题“你一生中是否总共吸过至少100支香烟、雪茄或烟斗？”用于捕捉吸烟史。调查问题“你的身高是多少（英尺和英寸）？”和“你的体重是多少（磅）？”用于计算每位退伍军人的体质指数（BMI）。所有非回应和不一致回复均设为缺失。
统计分析
描述性分析调查了每个健康结果的退伍军人的人口统计和军事特征分布。组间差异通过卡方检验或费舍尔精确检验对分类变量进行评估，连续变量则采用t检验。
分别使用多变量逻辑回归模型评估每种暴露持续时间与每个健康结果（高血压、糖尿病、高胆固醇、ASCVD）的独立关联，调整了调查时的年龄、性别、种族和民族、吸烟史和BMI作为主要分析的一部分。我们进一步在补充表1中报告了使用“是”、“否”和“不确定”问题对军事暴露和每个感兴趣的结果的关联。
我们针对在初步分析中与ASCVD有显著关联的每种军事暴露运行了单独的多变量逻辑回归模型，调整了相同的协变量以及高血压、糖尿病和高胆固醇。
所有分析均使用SAS版本9.4（SAS Institute, Inc., Cary, NC）和Stata版本18（StataCorp, College Station, TX）进行。
结果
在完成CSP 585调查的942名GWVs中，有450人（48%）报告被诊断出高血压，158人（17%）患有糖尿病，489人（52%）患有高胆固醇，103人（11%）报告了一种或多种ASCVD状况。
表1列出了各感兴趣结果的退伍军人的人口统计、军事和健康特征。所有临床风险因素和ASCVD在老年退伍军人和男性中最为普遍（p < 0.05）。较高比例的黑人和西班牙裔GWVs报告了高血压和糖尿病，相较于其他群体（p < 0.05）。所有感兴趣的健康结果的退伍军人也有显著较高的平均BMI（p < 0.05）。被鉴定为患有ASCVD的GWVs更有可能报告曾经吸烟（p < 0.05）。
表1 部署至1990-1991年海湾战争的退伍军人按ASCVD和临床风险因素划分的基本特征
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如表2所示，大多数GWVs报告接触过油井火灾烟雾（n = 519 [61%]）和使用PB药片（n = 408 [53%]）。在双变量分析中，我们发现高血压与化学/生物制剂、PB药片和经过杀虫剂处理的制服显著相关（p < 0.05）。
表2 ASCVD和临床风险因素相关的退伍军人暴露状态和暴露持续时间
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使用多变量逻辑回归模型，我们测试了我们的先验假设，即暴露持续时间与控制混杂因素后感兴趣的健康结果风险升高相关（表3）。由于暴露持续时间类别的样本量不足，我们无法测试ASCVD与穿着经过杀虫剂处理的制服和生活区内的昆虫诱饵之间的关联。我们发现ASCVD与7-30天暴露于油井火灾烟雾（OR 2.95; 95% CI: 1.40, 6.19）、7-30天暴露于PB药片（OR 2.37; 95% CI 1.06, 5.32）以及7-30天和31+天暴露于化学/生物战剂显著相关。高血压也与7-30天暴露于化学/生物制剂显著相关（OR 4.18; 95% CI 1.48, 11.86）。我们的敏感性分析（补充表1）使用暴露为“是”、“否”和“不确定”的方式证实了ASCVD与油井火灾（OR 2.05, 95% CI 1.06, 3.97）以及高血压与化学/生物制剂（OR 1.97, 95% CI 1.20, 3.22）之间的显著发现。
表3 根据暴露状态和暴露持续时间调整后的ASCVD和临床风险因素与军事暴露的关联
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由于我们在主要分析中发现了ASCVD与油井火灾、化学/生物制剂和PB药片之间的显著关联，我们进一步在单独的多变量逻辑回归模型中测试了ASCVD与每种暴露持续时间之间的关联，同时调整了高血压、高胆固醇和糖尿病等临床风险因素以及其他协变量（表4）。我们发现ASCVD与7-30天暴露于油井火灾烟雾（OR 2.32; 95% CI 1.07, 5.03）和31+天暴露于化学/生物制剂（OR 4.49; 95% CI 1.18, 17.18）之间的关联仍然具有统计学意义。在所有这些模型中，高胆固醇显著相关（P < 0.05），表明在ASCVD与油井火灾烟雾和化学/生物制剂之间的关联中可能存在中介作用（补充表2）。
表4 调整所有临床风险因素后，基于暴露状态和暴露持续时间的ASCVD与军事暴露的关联
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讨论
在这个全国性的GWVs队列（n = 942）中，我们发现ASCVD与退伍军人报告的油井火灾烟雾、化学/生物制剂和PB药片暴露之间存在显著关联，高血压与化学/生物制剂暴露之间也存在显著关联。临床前研究支持这些关联的生物学合理性，尽管需要更多研究来证实我们的发现，即海湾战争暴露可能被视为ASCVD风险增强因子。我们的发现得到了额外分析的支持，在这些分析中，我们发现在控制了高血压、高胆固醇和糖尿病等已知临床风险因素后，长时间暴露于油井火灾烟雾和化学/生物制剂与ASCVD之间存在显著关联。我们的结果与有限的已发表文献和目前对所评估暴露对心脏代谢健康病理生理效应的理解大体一致。
我们的研究在这一老龄化、主要为男性的队列中非常重要。完成CSP 585调查时，部署退伍军人的平均年龄为53岁。年龄是普通人群中发展ASCVD的已知风险因素[25, 26]。在女性绝经前，男性患冠状动脉疾病的早期发病和更高风险[27]。像PB药片和有机磷及氨基甲酸酯类杀虫剂这类乙酰胆碱酯酶抑制化学物质被认为是GWI的可疑因果贡献者，已被证明在动物模型中引发自主神经失衡、代谢紊乱和脂质功能障碍[10, 12, 13]。在油井火灾烟雾中发现的砷、铅、镉、挥发性有机化合物和颗粒物等化学物质会增加心血管疾病发病率和死亡率的风险[17,18,19]。
我们的发现支持了有限的文献，表明在海湾战争中遇到的军事暴露可能会增加ASCVD的风险[20]。2013-2014年Fort Devens队列（n = 448）的GWVs调查显示，这个样本中的GWVs的慢性病结果。研究人员发现，报告接触化学/生物制剂的GWVs患高血压的几率高出1.60倍（95% CI: 1.01, 2.53），患糖尿病的几率高出3.24倍（95% CI: 1.65, 6.38）相比未接触的GWVs[20]。他们进一步发现PB药片与心脏病发作和糖尿病之间存在显著关联。在我们的分析中，我们发现较长的PB药片暴露时间和ASCVD以及化学/生物制剂暴露与高血压之间存在显著关联。然而，在我们的队列中，我们没有发现糖尿病与任何感兴趣的暴露之间存在关联。
退伍军人事务部（VA）为退伍军人提供医疗服务，并可以根据假定的军事服务与不利健康结果之间的联系（“假定条件”）授予残疾福利。本研究的结果表明，ASCVD可能是GWVs假定服务连接的候选条件。事实上，VA已经根据研究将橙剂中的二恶英与缺血性心脏病（IHD）联系起来，认可了1962年至1975年越战期间服役的退伍军人的IHD作为假定条件[28, 29]。与GWVs及其暴露类似，越战时期的退伍军人无法记录实际的橙剂暴露。通过政策或法律将诊断出的疾病（如心血管疾病）指定为假定条件，消除了退伍军人寻求VA护理和支持时记录实际暴露的障碍。目前，对于GWVs而言，不存在这样的假定服务连接，尽管支持ASCVD与一种或多种海湾战争部署相关暴露之间关联的证据正在增多[20, 22]。
临床医生还应对未诊断的ASCVD症状保持警惕，实施标准预防干预措施，并考虑对暴露于油井火灾烟雾、化学/生物制剂和PB药片的GWVs进行更早的筛查。这需要获取与军事和平民相关的暴露史，并根据可能与ASCVD相关的暴露使用更积极的筛查措施，将这些暴露视为“ASCVD风险增强因子”。年龄增长和主要是男性性别指向GWV队列中ASCVD的基线风险升高[22, 25, 26, 30]。随着因果关联证据的积累，政策和临床标准可能需要转变，以减轻与军事暴露相关的ASCVD增加风险。
我们的研究有一些重要的优势。CSP 585调查对军事暴露、社会人口统计学和军事服役特征以及我们感兴趣的结局有清晰简洁的问题。该队列相对较大，包括来自美国各地的退伍军人。这项研究也有一些值得考虑的局限性。由于调查是在海湾战争结束近25年后完成的，因此可能难以记住军事暴露历史。此外，可能存在选择偏差，因为疾病负担较重的退伍军人可能比健康的退伍军人更有动机参与CSP 585调查。尽管总体样本量较大，但由于某些结果的罕见性，限制了某些统计测试，例如，无法测试经过杀虫剂处理的制服与ASCVD以及生活区内的昆虫诱饵与任何健康结果之间的关联。这些局限性也可能解释了一些发现的明显不一致性，例如为什么只有中等持续时间的油井火灾烟雾和PB药片暴露才与某些健康结果显著相关。CSP 585调查没有具体询问医生诊断的外周动脉疾病问题，而是使用“外周血管疾病”来制作复合ASCVD变量。CSP 585调查没有基于包年烟草使用情况的具体问题，因此我们使用了调查问题“你一生中是否总共吸过至少100支香烟、雪茄或烟斗？”。我们承认，虽然模型调整了已知风险因素，但可能存在未测量的混杂因素，以不可预测的方式影响关联的点估计。未解释的变异性可能导致一些比较中看到的宽置信区间，使我们的分析更可能错过真实关联，即偏向于零发现（假阴性）。尽管有这些局限性，这项对海湾战争暴露与ASCVD及其临床风险因素关联的重点分析提供了重要的新见解，并有必要在更大样本中复制。
总之，我们的发现表明，暴露于油井火灾烟雾、化学/生物制剂和PB药片的海湾战争退伍军人报告ASCVD的几率更高，这可能值得作为假定的服务连接条件加以考虑。临床医生应在与海湾战争退伍军人患者的共同决策对话中探讨这些暴露作为可能的风险增强因子，考虑更积极的ASCVD筛查和预防措施。
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