摘要
背景
此前关于单次死产暴露与女性长期健康结果之间关联的研究较少。本研究基于英国生物样本库（UK Biobank）队列数据，旨在探讨死产与糖尿病、心血管疾病（CVD）、全因死亡、心血管病死亡、缺血性心脏病（IHD）、心肌梗死（MI）、心力衰竭（HF）以及中风之间的关系。
方法
研究初始纳入502,366名年龄在40至69岁之间的参与者。通过多变量Cox回归分析评估死产与糖尿病、CVD、全因死亡及心血管病死亡之间的关联，使用风险比（HRs）和95%置信区间（CIs）。此外，采用限制性立方样条（RCS）模型分析死产与上述四项主要结局之间的非线性关系。同时，进行亚组分析和交互作用检验以探索特定因素对目标关联的影响，并计算累积发病率以观察目标结局的时间事件变化。
结果
最终纳入248,195名女性进行分析，其中15,128例糖尿病、17,834例CVD、15,334例全因死亡和949例心血管病死亡。在经历过死产的女性中，经完全调整后的HRs（95% CI）分别为：糖尿病1.12（1.07–1.18）、CVD 1.13（1.08–1.19）、全因死亡1.12（1.06–1.19）、心血管病死亡1.27（1.11–1.46）。在家庭年收入≥31,000英镑或无高血压病史的女性中，未观察到死产与全因死亡或心血管病死亡之间的显著关联。当考虑特定心血管结局时，死产次数与IHD（HR 1.14；95% CI 1.08–1.20）和MI（HR 1.14；95% CI 1.01–1.27）风险显著相关，而与中风（HR 1.10；95% CI 0.99–1.21）和HF（HR 1.12；95% CI 0.98–1.27）的关联则不具有统计学意义。RCS图和累积发病率结果显示，随着死产次数增加及随时间推移，糖尿病、CVD、全因死亡及心血管病死亡的风险和发生率总体呈上升趋势。
结论
死产与糖尿病、CVD、缺血性心脏病、全因死亡及心血管病死亡风险增加相关。这些关联因社会经济和临床因素而异。鉴于研究为观察性设计，这些发现仅表明关联而非因果关系，需进一步研究以阐明潜在机制。
引言
死产被定义为妊娠24周或之后的胎儿死亡。尽管全球范围内1990年至2021年间死产率逐渐下降，但其总数仍然居高不下，2021年全球总计304万例。针对死产带来的重大负担，世界卫生大会于2014年通过《每个新生儿行动计划》，设定到2030年将所有国家第三孕期晚期死产率降低至每1,000例总出生数不超过12例的目标。截至2021年，世界卫生组织报告称，139个国家（主要为高收入和中高收入国家）已实现这一目标，但如果缺乏进一步努力，预计56个国家将在2030年前无法达成目标。
尽管死产率较高，但女性经历死产后所面临的健康问题仍然是公共卫生领域相对未充分研究的主题。一些队列研究表明，妊娠丢失与心血管疾病（CVD）和糖尿病风险增加存在关联。然而，这些研究通常将妊娠丢失定义得较为宽泛，包括自然流产、人工流产和死产，难以单独分析死产作为独立风险因素的作用。从生物学角度来看，死产可能反映母体血管或代谢功能障碍的基础问题，例如慢性炎症和葡萄糖调节受损，这可能增加CVD和糖尿病的长期风险。中国的一项队列研究发现了死产与更高CVD风险之间的潜在联系。然而，关于死产与CVD或糖尿病关系的研究仍有限，部分原因是中国与西方国家在生育模式上存在显著差异。现有研究还受到小样本量、种族单一性和残余混杂因素的限制。此外，专门探讨死产女性中CVD、糖尿病、全因死亡和心血管病死亡的研究结论尚不一致。大多数队列研究将有妊娠史的女性作为对照组，使得难以区分死产与未经历死产女性相比的长期健康风险。
本研究基于英国生物样本库的队列数据，评估死产女性是否面临包括糖尿病、CVD（包括缺血性心脏病、心肌梗死、心力衰竭和中风）、心血管病死亡及全因死亡在内的长期健康风险。此外，我们还评估了结果的独立性，涉及年龄、种族、社会经济地位、身体质量指数（BMI）、吸烟状况和生殖史等多个常见因素。进行了敏感性分析以控制潜在混杂影响，如自然流产，以确保结果的稳健性和无偏性。本研究的结果提供了有价值的见解，可为制定针对性干预措施和改善死产后护理策略提供依据，从而减轻受影响女性的慢性疾病和死亡负担。
材料与方法
（此处省略部分内容，详见原文）
结果
研究人群的临床特征
在纳入分析的248,195名女性中，2.5%（n = 6,313）至少经历过一次死产。参与者的中位随访时间为糖尿病11.2年、CVD 10.9年、全因死亡13.7年、心血管病死亡13.2年。表1展示了按死产经历分层的参与者特征。参与者的平均年龄为56.22岁（标准差7.99），初潮平均年龄为12.98岁（标准差1.62）。经历过死产的女性年龄稍大（平均58.25 vs. 56.16岁），初潮年龄也略晚（13.02 vs. 12.98岁）。与未经历死产的女性相比，经历过死产的女性更可能是非白种人（10.7% vs. 4.7%），受教育程度较低（≤高中学历者占51.3% vs. 48.5%），家庭年收入较低（<31,000英镑：59.0% vs. 49.2%）。
经历过死产的女性肥胖率更高（BMI >30 kg/m²：22.3% vs. 18.8%），更可能是当前吸烟者（10.1% vs. 7.8%），高血压（52.0% vs. 44.8%）和糖尿病（43.5% vs. 38.4%）患病率也更高。口服避孕药的使用在该群体中较少见（67.1% vs. 76.7%），而激素替代疗法（HRT）的使用更为普遍（61.8% vs. 53.1%）。此外，经历过死产的女性总体活产次数较少，更可能经历过自然流产（39.6% vs. 20.4%）和妊娠终止（21.3% vs. 14.0%）。
经历过死产的女性中无CVD病史的比例更高（27.9% vs. 18.4%），并且更可能发生全因死亡（16.6% vs. 5.8%）和心血管病死亡（15.3% vs. 7.0%）。在生活方式和自评健康状况方面也观察到差异，其中经历过死产的女性中有更高比例报告健康状况较差（16.3% vs. 14.2%）。
死产女性的糖尿病风险
在三个从粗略到精细调整的模型中，我们发现死产次数与女性糖尿病风险增加呈正相关（图2）。在完全调整模型中（HR，1.12；95% CI，1.07–1.18；P < 0.001），结果如图2所示，且在调整较少的较粗模型中也观察到类似结果。当死产被视为二元变量（是/否）而非连续变量时，糖尿病风险的差异更为明显（HR，1.24；95% CI，1.14–1.34；P < 0.001）（eFigure 1）。RCS图显示死产与糖尿病风险之间存在非线性关系。随着死产次数增加，糖尿病风险也随之上升。然而，当死产次数超过三次时，风险略有下降（图3A）。亚组分析显示，死产与糖尿病风险之间的关联在多个亚组中保持显著，包括家庭年收入、高血压状态、HRT经历、自然流产史和妊娠终止史（表2）。未发现任何与死产相关的因素与糖尿病风险之间存在显著交互作用。累积发病率曲线显示，有死产史的女性随着时间推移发展为糖尿病的累积风险高于无此史的女性（图4A）。
(全文结束)
