摘要
背景
系统性红斑狼疮(SLE)是一种与全身炎症和多器官受累相关的自身免疫性疾病。新兴证据表明，肠道菌群失调可能与其免疫病理发生有关。
目标
本研究旨在表征韩国SLE患者的肠道微生物组成和多样性，并评估其与临床特征的关联。
方法
使用16S rRNA基因测序分析了157名SLE患者和50名健康对照者(HC)的粪便样本。评估了α和β多样性指标，并分析了分类学差异。根据狼疮性肾炎(LN)状态和疾病活动度进行了亚组比较。使用PICRUSt2推断功能预测。
结果
SLE患者表现出显著降低的微生物丰富度(Chao1、ACE、Fisher指数)，而均匀度(Shannon、Simpson)保持不变。β多样性分析显示SLE组和HC组之间存在明显聚类。SLE的特征是拟杆菌属、链球菌属和韦荣球菌属富集，而柯林斯菌属、瘤胃球菌属和双歧杆菌属减少。LEfSe分析识别出几种具有区分性的分类群。然而，在LN阳性组与LN阴性组之间或高疾病活动度组与低疾病活动度组之间未观察到显著的微生物差异。功能预测显示各组间微生物通路差异微小。
结论
这些发现突显了韩国SLE患者独特的肠道微生物改变，并支持微生物组特征作为诊断生物标志物或治疗靶点的潜在效用。
引言
系统性红斑狼疮(SLE)是一种慢性全身性自身免疫性疾病，其特征是产生多种自身抗体和免疫复合物，导致多个器官系统的炎症和损伤。SLE的临床异质性，从轻度皮肤受累到危及生命的肾脏、神经或心血管表现，反映了其潜在免疫病理发生的复杂性[1]。尽管遗传易感性是SLE中已确立的因素，但同卵双胞胎的一致率仍低于60%，这强调了环境因素在疾病发展和进展中的关键作用[2]。
在这些环境影响因素中，肠道微生物群最近已成为包括SLE在内的自身免疫疾病的关键贡献者[3, 4]。人类肠道微生物组由数万亿微生物组成，参与代谢、免疫和保护功能。失调，定义为微生物群落结构和功能的不平衡，已与一系列慢性疾病相关，如炎症性肠病、类风湿关节炎和1型糖尿病[5]。在SLE中，来自动物和人类研究的累积证据表明，肠道失调不仅可能反映疾病活动，还可能积极驱动自身免疫[3, 6]。早期研究表明，SLE患者的肠道微生物中α多样性持续降低，拟杆菌门与厚壁菌门的比例发生改变[6, 7]。某些细菌类群，如瘤胃球菌属、埃格特菌属和普雷沃菌属，已被反复确定为在SLE中扩增，并与疾病活动度增加、肾脏受累和全身炎症相关联[3, 6, 8]。从机制上讲，这些致病菌被认为会损害肠道上皮屏障完整性，允许微生物产物转位，通过分子模拟和抗原刺激激活自身反应性T细胞和B细胞[3, 6]。
宏基因组和代谢组学方法的最新进展进一步强调了微生物衍生代谢物与宿主免疫之间的相互作用。短链脂肪酸(SCFA)等微生物发酵产物影响调节性T细胞分化和黏膜耐受，而细菌内毒素可激活模式识别受体如TLR4和NLRs，促进全身炎症[5]。Chen等人的研究表明，SLE富集的微生物物种可以产生模拟宿主自身抗原的促炎肽，即使在没有明显感染的情况下也能诱导全身免疫激活[3]。尽管在中国、西班牙、法国和美国等不同人群的横断面病例对照研究一致报告了SLE中的肠道微生物改变，但队列间存在差异，可能受种族、饮食、地理和治疗状态的影响[4, 6, 7]。此外，这些微生物改变的临床相关性，特别是其与器官特异性受累(如狼疮性肾炎)或疾病活动度的关联，仍不确定[3, 4]。
在本研究中，我们旨在使用16S rRNA基因测序全面表征157名韩国SLE患者的肠道微生物群，并与50名健康对照者(HC)比较微生物多样性和组成的差异。此外，我们调查了SLE队列中肠道微生物群谱是否根据LN状态或疾病活动度水平而有所不同。我们的发现为SLE相关失调的日益增多的文献做出了贡献，并提供了对其人群特异性特征及其作为诊断或治疗生物标志物潜力的见解。
材料与方法
研究人群和样本收集
本研究包括157名根据2019年欧洲抗风湿病联盟/美国风湿病学会(ACR)分类标准诊断为SLE的患者[9]。患者前瞻性地从韩国首尔圣玛丽医院和汝矣岛圣玛丽医院招募。招募了50名年龄和性别匹配的健康个体作为HC，这些健康个体没有自身免疫或胃肠道疾病史，且近3个月内未使用抗生素。在样本收集时记录了人口统计学和临床数据，包括年龄、性别、病程、用药情况、LN的存在以及系统性狼疮国际合作临床/ACR损伤指数和SLE疾病活动指数(SLEDAI)评分等临床参数[10, 11]。使用标准化问卷收集饮食和生活方式信息(吸烟状况和数量、咖啡和酒精消费)。然而，由于在粪便采样前未施加饮食限制，且问卷结果主要是描述性的，这些数据未作为协变量纳入分析。收集了所有SLE患者的药物信息，包括糖皮质激素、羟氯喹、胃肠道药物和贝利尤单抗。使用无菌容器从参与者处获取新鲜粪便样本，并立即储存在-80°C直至DNA提取。
DNA提取、PCR扩增和测序
使用Maxwell® RSC PureFood GMO和Authentication试剂盒(Promega, Madison, WI, USA)按照制造商的方案提取基因组DNA。所有样本均使用相同的提取方案进行处理。粪便样本以小批量顺序提交，并以随机和盲法方式进行提取和测序，确保样本处理顺序与疾病状态无关。对于细菌谱型分析，使用融合引物341F(5'-CCTACGGGNGGCWGCAG-3')和805R(5'-GACTACHVGGGTATCTAATCC-3')扩增16S rRNA基因的V3-V4高变区。融合引物包括用于多重分析的Nextera接头和唯一条形码。PCR扩增条件如下：95°C 3分钟，随后进行25个循环(95°C 30秒、55°C 30秒、72°C 30秒)，最后在72°C延伸5分钟。通过1%琼脂糖凝胶电泳验证PCR产物，使用磁珠纯化，并以等摩尔浓度汇集。使用ProNex®尺寸选择性纯化系统(Promega)去除短片段。在CJ Bioscience, Inc.(韩国首尔)使用Illumina MiSeq平台(2 × 300 bp配对末端)进行测序。本研究未包括阴性对照(提取空白和PCR空白)和阳性对照(模拟群落)。所有实验室步骤均按照标准化CJ Bioscience工作流程在无菌、污染控制条件下进行。
序列处理和分类分配
使用Cutadapt(v3.2)进行初始质量过滤以去除适配器和引物序列[12]。使用DADA2 R包(v1.20.0)中的filterAndTrim函数，在第一个碱基质量分数≤Q20处截断读段[13]。使用mergePairs合并正向和反向读段，并使用removeBimeraDenovo去除嵌合序列。使用QIIME2(v2021.11)中的DADA2插件推断扩增子序列变体(ASV)表[14]，该插件在自动排除虚假单例读段的同时执行去噪、纠错和嵌合体去除。因此，单例ASV自动被排除，无需额外的单例过滤。除了标准DADA2流程外，未应用额外的去污染步骤或手动去除ASV。QIIME2-DADA2流程中每一步的样本测序统计数据总结在补充表S1中。每个样本的平均原始测序深度约为82,500条配对末端读段，在质量过滤和嵌合体去除后，每个样本的中位最终读段深度为38,262条(IQR 16,304；范围17,173–81,417)。由于测序深度低而排除了任何样本，所有粪便样本均纳入下游分析。使用QIIME2插件q2-feature-classifier classify-consensus-vsearch针对EzBioCloud 16S rRNA基因数据库(v4.1，2022年11月18日)进行分类分配[15]。以≥97%序列同一性和≥80%覆盖度识别分类群。由于V3-V4 16S区域并不总是提供足够的分辨率来区分密切相关物种，因此物种水平的鉴定被视为推定的。
微生物组分析
所有下游微生物组分析均使用R软件(v4.2.0)进行。"phyloseq" R包(v1.50.0)用于数据预处理、分类聚合和多样性分析[16]。使用*vegan:rarecurve()*函数生成稀有化曲线(测序深度vs观察到的ASV)，以评估样本间的测序深度。如补充图S1所示，所有样本均达到清晰的平台期，表明测序覆盖充分。由于所有样本均超过饱和点(最终中位深度≈38,000条读段/样本)，未应用基于稀有化的亚采样截止值。相反，使用相对于每个样本总读段的相对丰度归一化进行多样性和差异丰度分析，以最小化不均匀测序深度造成的偏差。使用QIIME2 DADA2插件计算α多样性指数(包括Chao1[17]、Shannon和Simpson[18])，并使用Wilcoxon秩和检验比较组间差异[19]。通过计算Bray-Curtis差异并使用主坐标分析(PCoA)进行可视化来评估β多样性。使用"vegan" R包(v2.6-10)通过999次置换的PERMANOVA检验群落结构的组间差异[20, 21]。
生物标志物发现
为了识别SLE组和HC组之间差异丰度的微生物分类群，使用"microbiomeMarker" R包(v1.13.2)进行线性判别分析效应大小(LEfSe)分析[22, 23]。Kruskal-Wallis检验p值≤0.05和Wilcoxon检验p值≤0.05的分类群被视为显著。LDA得分阈值在属水平设为≥2.0，在物种水平设为≥1.0。
临床相关性分析
使用Spearman秩相关[24]评估关键微生物分类群的相对丰度与临床参数(如疾病活动指数、LN的存在)之间的关联。使用"ggplot2"包(v3.3.5)的自定义R脚本将相关矩阵可视化为热图[25]。显著性水平表示为p < 0.05(*)、p < 0.01(**)和p < 0.001(***)。
批次处理和混杂因素
所有粪便样本均使用相同的Maxwell RSC PureFood GMO和Authentication试剂盒(Promega)提取，并以随机和盲法方式处理，以确保样本顺序和测序批次与疾病/对照状态无关。鉴于所有SLE患者均接受治疗，且在此真实世界临床队列中难以进行饮食控制，未进行药物或饮食的多变量回归。然而，进行了包含关键临床协变量的额外相关性分析，并在补充图S2中展示。
微生物代谢的功能预测
使用在QIIME2(v2021.11)和CJ Bioscience的基于EzBioCloud 16S的MTP分析平台中实施的PICRUSt2流程(v2.4.1)[26]推断肠道微生物群的功能谱型。通过计算每个样本的最近测序分类单元指数(NSTI)来评估宏基因组推断的准确性。在所有样本中，平均NSTI为0.021±0.013(中位数0.017，IQR 0.010，范围[min-max]0.005–0.094)，表明大多数ASV与测序参考基因组密切相关，预测的功能谱型高度可靠。使用KEGG直系同源物(KO)和酶委员会(EC)分类系统注释预测的功能[27]。比较SLE组和HC组之间预测通路和酶功能的相对丰度。通过条形图可视化功能差异。使用Welch's t检验进行统计比较，随后进行Benjamini-Hochberg假发现率(FDR)校正，调整后p值≤0.05的通路被视为显著。
结果
研究人群特征
共招募了157名韩国SLE患者和50名HC。表1总结了参与者的临床和人口统计学特征。两组间的中位年龄和身体质量指数相当，且两组中大多数参与者为女性。在SLE队列中，64名患者(40.8%)有LN病史，42名患者(26.8%)具有高疾病活动度(SLEDAI ≥ 7)。大多数SLE患者正在接受羟氯喹(89.2%)和糖皮质激素(85.4%)治疗。
SLE患者的肠道微生物多样性降低
为评估肠道微生物多样性，我们分析了SLE患者和HC之间的α和β多样性。反映微生物群落丰富度的α多样性在SLE组中显著降低，包括Chao1(p = 0.009)、ACE(p = 0.009)[28]和Fisher(p = 0.006)[29]等多个指数(图1A)。这表明SLE中微生物多样性的总体降低。然而，Shannon和Simpson指数在两组之间未显示统计学显著差异，表明微生物群落的均匀度相对未受影响。通过Bray-Curtis距离评估并通过PCoA可视化的β多样性显示SLE组和HC组的明显聚类(图1B)，表明肠道微生物组成的改变。PERMANOVA证实这些差异具有统计学显著性(图1C，R2 = 0.011，p = 0.001，调整后p = 0.001)。这些结果表明，SLE患者的肠道微生物的丰富度和群落结构均发生显著改变。
SLE患者中改变的微生物组成
接下来，我们检查了两组中肠道微生物群的组成。堆叠条形图显示SLE和HC之间优势细菌属和物种的相对丰度存在显著差异(图2A-B)。在前20个属中，拟杆菌属、粪杆菌属、柯林斯菌属和双歧杆菌属的丰度变化尤为明显(图2A)。在物种水平上，在前20个最丰富的分类群中，与HC相比，SLE组中的柯林斯菌属和粗壁菌属减少，而粪嗜粪杆菌增加(图2B)。接下来，我们比较了先前报道与SLE相关的特定细菌类群在SLE组和HC组之间的相对丰度。在门水平上，SLE组的厚壁菌门比例略低于对照组，尽管差异无统计学显著性(图3A)。相比之下，SLE组中拟杆菌门的比例显著更高(图3B，p < 0.001)。在属水平上，SLE中拟杆菌属富集(p < 0.001)，而瘤胃球菌属(p < 0.001)、柯林斯菌属(p = 0.002)和双歧杆菌属(p = 0.035)显著减少(图3C-F)。这些发现表明SLE相关失调的特征是已知有益微生物的丧失和致病菌的富集。
LEfSe识别SLE中富集的独特微生物分类群
为了识别将SLE患者与HC区分开的特定微生物分类群，我们进行了LEfSe分析。包括所有LDA得分≥2(属水平)或≥1(物种水平)且p ≤ 0.05的特征。在属水平上，SLE患者显示拟杆菌属、拟杆菌属、链球菌属和韦荣球菌属显著富集，而柯林斯菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属在HC组中富集(图4A)。在物种水平上，SLE组中富集了异常韦荣球菌，而柯林斯菌属群、粗壁菌属和其他分类群如普雷沃氏菌属在HC中更丰富(图4B)。为进一步验证这些发现，我们使用Benjamini-Hochberg FDR校正计算了所有被识别为潜在生物标志物的分类群的调整后p值和相应的log₂倍数变化。如补充表S2和S3所示，SLE或HC中富集的大多数分类群在FDR调整后仍具有显著性，支持所识别微生物特征的稳健性。这些分类群可能代表与SLE相关肠道失调相关的微生物特征。为探索临床因素与肠道微生物生物标志物之间的潜在关联，使用Spearman秩相关进行相关性分析。结果热图(补充图S2)展示了关键SLE相关参数(如SLEDAI、补体、抗dsDNA抗体水平)与主要微生物分类群相对丰度之间的关系。
亚组分析：SLE患者内的肾炎状态和疾病活动度
我们调查了LN的存在或疾病活动度的差异是否与SLE组内独特的肠道微生物模式相关。使用Bray-Curtis距离和PCoA进行的β多样性分析显示，LN阳性SLE患者和LN阴性SLE患者之间(图5A)，以及高疾病活动度(DA)亚组和低疾病活动度亚组之间(图5C)无明显分离。PERMANOVA结果证实，LN阳性和LN阴性患者之间的群落组成无统计学显著差异(R2 = 0.008，p = 0.087，调整后p = 0.261，图5B)，高疾病活动度和低疾病活动度亚组之间也无显著差异(R2 = 0.007，p = 0.365，调整后p > 0.999，图5D)。为进一步探索这一点，我们分析了这些SLE亚组内的α多样性。如补充图S3所示，基于LN存在的两个SLE亚组之间的α多样性指数(Chao1、Shannon、ACE)无显著差异。同样，补充图S4显示，尽管高疾病活动度和低疾病活动度SLE组在某些指数上与HC相比多样性降低，但高疾病活动度和低疾病活动度亚组之间的差异无统计学显著性。这些结果应谨慎解释，因为有限的亚组大小和微生物组数据的固有变异性可能降低了检测细微差异的统计功效。在这些限制条件下，我们的发现表明，在此队列中观察到的肠道微生物改变代表了SLE患者的共享失调模式，而非由LN或疾病活动度驱动的明显不同特征。
预测的微生物代谢功能在SLE和对照之间差异微小
我们进行了基于PICRUSt2的功能预测分析，以调查SLE中的肠道微生物改变是否伴随着微生物代谢潜力的转变。从16S rRNA基因数据推断KO和EC谱型。所有样本的NSTI得分均较低(平均0.021±0.013)，表明基于PICRUSt2的功能推断准确性高。LEfSe分析最初识别出几个EC和KO水平特征，包括与碳水化合物代谢和膜运输相关的通路，这些通路在SLE中似乎更富集，而少数酶功能在HC中相对富集(补充图S5)。然而，FDR校正后，这些差异不再具有统计学显著性。因此，尽管观察到一些名义上的变异，但SLE患者和HC之间的微生物组预测功能容量在很大程度上是保守的。
讨论
在本研究中，我们表征了与HC相比的韩国SLE患者的肠道微生物组。SLE患者表现出独特的肠道微生物群落结构，伴随着组成变化，如异常韦荣球菌丰度增加和柯林斯菌属减少。使用PICRUSt2的功能预测表明微生物代谢通路可能存在改变。然而，FDR校正后，无特征保持统计学显著性。此外，当根据LN状态或总体疾病活动度分层时，微生物谱型未显示明显分离，这表明SLE中观察到的肠道微生物扰动反映了与疾病相关的全身免疫失调，而非器官特异性或活动依赖性变化。总体而言，这些发现与先前证明SLE中肠道失调的研究一致，并强化了微生物失衡可能在该疾病基础的慢性免疫激活中发挥作用的概念。
我们观察到SLE患者肠道微生物的α多样性显著降低，特别是在Chao1、ACE和Fisher等基于丰富度的指数方面。这与先前报告一致，表明在包括中国、法国和美国队列在内的各种族SLE人群中微生物丰富度较低[3, 4, 30]。Shannon和Simpson指数的相对保留表明，尽管物种数量减少，但剩余分类群的均匀度得以维持。这种模式意味着微生物库的缩小，但没有单一物种的主导。多样性减少可能会损害定植抗性、免疫教育和黏膜耐受，从而增加对全身自身免疫的易感性[31]。研究表明，微生物多样性影响SCFA的产生，这促进调节性T细胞和肠道屏障完整性[32]。因此，多样性丧失可能通过受损的免疫调节加剧SLE中的全身炎症。
分类学分析显示SLE患者中柯林斯菌属、瘤胃球菌属和双歧杆菌属显著减少，而拟杆菌属、链球菌属和韦荣球菌属富集。这些观察结果与来自其他队列的发现部分重叠。例如，柯林斯菌属先前已在类风湿关节炎中报告发生改变，其丰度与炎症活动相关[33, 34]。值得注意的是，我们的研究首次证明SLE患者中柯林斯菌属减少。已知具有黏液降解和肠道屏障增强作用的双歧杆菌属在我们的队列中也减少，这与"保护性微生物丧失促进微生物转位和免疫激活"的假说一致[35]。异常韦荣球菌的富集特别有趣，这是一种已知的乳酸利用厌氧菌。韦荣球菌已被证明可促进炎症细胞因子产生，并在先前的宏基因组研究中在炎症性疾病患者中富集[36, 37]。由于16S rRNA V3-V4扩增子测序对密切相关分类群的分辨率有限，这些物种水平的注释(如异常韦荣球菌、柯林斯菌属)应被视为推定分配。未来研究需要采用鸟枪法宏基因组学或靶向qPCR来验证这些关键微生物特征的物种水平身份。同样，链球菌属，特别是口腔致病菌，在SLE患者中丰度升高，可能通过转位或模拟促进全身炎症[30, 38]。重要的是，尽管在我们的研究中厚壁菌门/拟杆菌门比例发生改变(拟杆菌门增加)，但在门水平上差异在统计学上并不稳健。这表明，在SLE中，属和物种水平的组成变化可能比门水平指标更有信息量，特别是考虑到门内功能冗余。
LEfSe分析识别出拟杆菌属、拟杆菌属和韦荣球菌属在SLE患者中富集，而柯林斯菌属、粪杆菌属和双歧杆菌属在HC中更丰富。这些分类群可能作为SLE相关失调的候选微生物生物标志物。值得注意的是，具有已知抗炎作用的SCFA产生菌普氏粪杆菌在SLE组中显著减少[39]。这种模式已在包括炎症性肠病和1型糖尿病在内的其他自身免疫性疾病中一致观察到[40]。目前尚不确定这些分类群是导致疾病病理发生还是仅反映改变的免疫环境。然而，Chen等人证明，某些SLE富集的细菌可以产生模拟自身抗原的免疫原性肽，并激活外周免疫反应，从而直接促进疾病进展[3]。韦荣球菌或拟杆菌属在韩国患者中是否具有类似机制，值得进一步研究。
与几项先前报告相反，我们发现LN阳性与LN阴性SLE患者之间，或高疾病活动度与低疾病活动度患者之间的微生物组成无显著差异。这表明SLE中的肠道失调可能是SLE的一般疾病特征，而非反映特定器官受累或发作状态的特征。我们的发现与Azzouz等人报告的"在活动性LN的SLE患者中瘤胃球菌属富集"不同[41]。这种差异的一个可能解释在于种族和地理差异，这些差异通过宿主遗传、饮食模式和环境暴露塑造微生物群[42]。此外，我们队列中的大多数患者接受稳定的免疫抑制治疗，这可能减弱了组间微生物变异。Guo等人的研究发现，治疗初治中国患者的微生物群模式与接受治疗的患者不同[43]。因此，免疫抑制剂，特别是糖皮质激素和羟氯喹，可能以掩盖与疾病严重程度或LN状态关联的方式调节肠道微生物谱型。这强调了未来微生物组-SLE研究中治疗分层和纵向研究设计的重要性。
基于PICRUSt2的功能预测显示SLE和HC之间预测代谢通路的差异微小。尽管注意到碳水化合物代谢和膜运输的微小变化，但FDR校正后均未达到统计学显著性。这表明，尽管存在分类学失调，但微生物群落可能保留一定程度的功能冗余，这一概念得到了先前在其他慢性炎症疾病中的报告的支持[44, 45]。尽管我们数据集中低的NSTI值(平均0.021±0.013)进一步支持预测功能谱型的可靠性，但基于16S的功能预测具有固有限制，包括其无法捕获菌株水平变异或微生物基因表达。因此，未来研究应使用宏基因组鸟枪测序或宏转录组学，以更好地了解微生物功能如何促进SLE免疫病理发生。
本研究有几个局限性。首先，其横断面设计排除了关于肠道失调在SLE中作用的因果推断。尽管调整混杂因素的回归模型可提供额外的稳健性，但大多数SLE患者接受相似的治疗方案，限制了模型调整的变异性。相反，HC根据年龄、性别和BMI进行匹配，以最小化基线差异。因此，使用非参数检验进行多样性指数的组间比较。其次，尽管我们收集了有限的饮食信息(吸烟、咖啡和酒精消费)，但这些数据是描述性的，未标准化为定量分析；因此，饮食因素未作为协变量纳入。此外，大多数SLE患者正在接受稳定剂量的糖皮质激素、羟氯喹、胃肠道药物或贝利尤单抗，这可能影响肠道微生物组成。尽管这些因素未在统计上控制，但对主要微生物分类群与临床或药物变量之间进行了探索性相关性分析，如补充图S2所示。未来研究使用纵向采样和受控饮食条件将有必要更好地阐明SLE中饮食和药物相关因素对肠道微生物组的影响。第三，功能预测基于16S数据，与全宏基因组测序相比，其分辨率较低。尽管如此，我们的研究为相对较大、特征明确的韩国SLE队列提供了肠道微生物组的全面快照，为未来的多族裔或纵向微生物组研究提供了有价值的参考点。
我们的研究证实，肠道失调是SLE的一致特征，即使在韩国人群中也是如此，但突显了其分类学和功能模式的复杂性和变异性。鉴于与疾病活动度或LN状态缺乏强关联，肠道微生物组可能更适合作为诊断标志物而非监测工具。然而，也可能肠道微生物改变先于临床发作或器官受累。这一假设需要纵向研究来验证。此外，正在自身免疫疾病中积极探索旨在调节肠道微生物组的干预措施，如益生菌、益生元、饮食调整或粪便微生物组移植。这些策略是否能减少SLE中的疾病发作或改善治疗结局，仍是未来研究令人兴奋的领域。
总之，我们的研究表明韩国SLE患者存在独特的肠道微生物组改变，其特征是微生物多样性降低和有利于促炎分类群的组成转变。这些改变与疾病活动度或肾脏受累无显著关联，表明SLE中存在全局失调模式。我们的发现增加了越来越多的证据，支持肠道-免疫轴在狼疮发病机制中的作用，并强调了微生物组谱型作为诊断和治疗途径的潜力。
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