研究人员指出，女性患阿尔茨海默病的概率是男性的两倍。然而，尽管近期治疗手段取得进展，历史临床试验招募中的偏差未能反映这一流行病学规律。
近期研究更清晰地揭示了性别差异背后的复杂机制，涉及社会与生物因素的相互作用。例如，更年期激素紊乱的影响已成为核心决定因素，但在个体患者层面量化其效应仍具挑战性。部分研究源自Biogen和卫材公司阿尔茨海默病药物莱纳单抗（lecanemab）的III期CLARITY AD试验（NCT03887455），该试验显示女性患者的治疗效果弱于男性。今年早些时候，基于III期试验补充数据的模拟分析证实，这种差异极可能源于真实性别效应而非偶然。
范德堡大学医学中心认知医学中心主任保罗·纽豪斯博士表示，性别差异在今后几年的药物开发中将日益重要。尽管实施成本等障碍阻碍了进展，但稳健的亚组报告和历史患者数据收集至关重要。
激素替代疗法的作用
假设的性别特异性疾病机制中普遍存在雌激素的作用。越来越多的证据表明，更年期雌激素水平下降对女性阿尔茨海默病易感性起关键作用。女性大脑基金会神经学家兼联合创始人兼首席执行官安东内拉·桑图乔内·查达博士指出，早发性更年期和卵巢切除手术已被证实显著增加患病风险。
随着美国食品药品监督管理局（FDA）近期移除激素替代疗法（HRT）标签中关于乳腺癌和心血管疾病的黑框警告——因其提示HRT可使阿尔茨海默病风险降低高达35%——该领域研究变得尤为重要。
但专家强调需注意若干细节。"这并非放之四海而皆准的方案，"查达表示。她指出，虽然HRT对经历严重更年期症状的女性有积极效果，但其预防阿尔茨海默病的功效尚未得到证实，她警告应避免不当营销。
查达补充称，在早期阿尔茨海默病中，女性更易表现为抑郁症状，常被医生忽视或误诊；而男性则更可能出现攻击性行为。纽豪斯与查达还指出，相同症状水平下，女性通常表现出更严重的病理变化，纽约西奈山医学院博士后研究员克洛伊·洛佩兹-李博士特别强调这种效应在tau蛋白聚集中的显著性。
阿尔茨海默病性别差异的生物学机制尚未完全阐明，但现有文献表明炎症、小胶质细胞功能、线粒体代谢、氧化应激、蛋白质清除及表观遗传调控等通路均参与其中，同时受遗传风险因素影响。例如，载脂蛋白E4（APOE4）基因的女性携带者患病风险显著高于携带相同突变的男性。队列研究分析还表明，接受HRT的APOE4阳性女性相比非携带者，认知功能更佳且脑容量更大。
除生物学因素外，社会与性别影响同样存在证据。查达指出，全球80%的照护者为女性，这一角色易导致社会孤立和抑郁——二者均为痴呆关键风险因素。她补充称，女性妊娠次数除带来行为变化外，也可能通过影响睡眠质量进而干扰β-淀粉样蛋白和tau蛋白清除，产生生物学影响。
为何疾病修饰疗法对女性效果较弱？
2023年FDA基于CLARITY AD研究结果批准莱纳单抗治疗阿尔茨海默病。根据补充材料公布的亚组数据，该药对女性的疗效比男性低31%。后续模拟研究显示，在10,000次模拟试验中仅12次出现至少31%的亚组差异，表明观察到的差异由偶然因素导致的概率仅为0.0012%，证实了真实性别差异的存在。作者推测药物临床疗效可能与性别依赖的淀粉样蛋白清除机制相关，但缺乏按性别分层的正电子发射断层扫描（PET）数据使结论性分析受阻。
查达向本新闻机构透露，一项即将发表的荟萃分析将显示类似结果：Biogen的阿杜卡奴单抗、罗氏的甘特纳单抗及礼来的多纳单抗等疾病修饰疗法在女性中的效果均弱于男性。
纽豪斯解释，尽管女性基线语言和记忆技能更佳，但疾病更为严重，导致病情进展更难遏制，可能造成效果评估偏差。
临床试验与疾病管理需如何改进？
洛佩兹-李指出，首要步骤是设计足够规模的研究以统计分析性别差异，并将这些发现作为核心成果而非"埋藏在补充数据中"。
查达强调，疾病进展评估量表需更新以体现性别差异。纽豪斯补充称，临床试验必须纳入更年期史，包括HRT暴露、避孕药使用及生育史等细节。他坦言，详细问卷在大规模实施中存在困难，但分析此类数据对理解治疗差异和指导药物开发至关重要。查达认为，尽管初期会增加支出，但针对性治疗策略最终更具成本效益。
纽豪斯补充，将性别特异性治疗差异视为限制适应症的观点需要转变；核心目标是明确患者受益程度。
查达还呼吁临床试验队列应反映真实世界患病率，在阿尔茨海默病研究中女性比例应更高。罗德岛州金斯顿神经炎症生物技术公司MindImmune Therapeutics首席执行官艾萨克·斯托纳表示："仅凭数量规律，我们临床研究招募的女性很可能多于男性，我们希望受试者构成能反映总体人口特征。"
洛佩兹-李指出，基础与转化科学家也需探究性别依赖的生物学机制以指导药物发现。
阿尔茨海默病药物研发的未来
研究正逐步超越传统靶向淀粉样蛋白的疗法。洛佩兹-李表示，小胶质细胞在调节神经炎症及后续突触损伤中的作用日益受关注。小胶质细胞通过雌激素和性染色体基因表达影响的过程吞噬降解淀粉样斑块。
纽豪斯指出，女性患自身免疫疾病的风险显著更高。斯托纳补充称，多发性硬化症和狼疮等自身免疫疾病的性别比例与阿尔茨海默病相似，这支持了阿尔茨海默病具有重大免疫学成分的假说。因此，随着阿尔茨海默病炎症靶向治疗的探索，性别差异将愈发关键。
在早期检测方面，"更年期后认知健康"（CHAMP）研究正尝试识别女性选择性易感性的预测因子，为绝经后女性认知衰退风险寻找生物标志物。纽豪斯透露，该研究的血液生物标志物分析将在未来数月展开。
人工智能技术有望应用于阿尔茨海默病管理，增强现实等工具也可助力检测。查达表示，基于这些技术的工具能进一步识别男女间未被察觉的细微差异。
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