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欢迎收看《影响力因子》，这是您每周获取最新医学研究评论的窗口。我是来自耶鲁医学院的F. Perry Wilson博士。
一项新研究表明，像Ozempic（司美格鲁肽）这样的GLP-1类药物可能将乳腺癌诊断后的死亡风险降低91%。
坦白说，你们都知道我憎恶乳腺癌。毕竟我的妻子是一名乳腺癌外科医生。从一开始我就相当支持GLP-1类药物。我确实希望相信这个令人难以置信的数字。但我担心这又是一个令人兴奋的标题，一旦你开始阅读实际论文就会崩塌。
我们正在研究本周发表在《JAMA Network Open》上的这项新研究，该研究考察了来自美国68家医疗机构的841,831名乳腺癌女性患者组成的庞大队列。在深入分析数据之前，让我们先看看这里的生物学合理性。
乳腺癌是一种与肥胖相关的癌症。这并不是说你必须超重才会得乳腺癌，但较高的BMI是一个明确的风险因素。原因如下：脂肪组织会产生雌激素，而雌激素可能促进某些类型的乳腺癌；此外，肥胖的代谢并发症可能会降低免疫监视功能，使癌前细胞在成为问题前无法被清除。
GLP-1类药物通过减少体重和体脂，似乎确实可能影响这一系统，从而降低乳腺癌诊断后的复发风险。除此之外，GLP-1类药物独立于复发之外，也可能通过降低心血管疾病或慢性肾病的发病率来改善总体生存率。
研究人员希望量化从这些药物中可能获得的益处。于是他们使用了TriNetX数据库。这是来自美国各地医疗机构的行政数据库。其主要优势是数据中包含的个体数量庞大——例如，有841,000名乳腺癌女性患者。主要缺点呢？嗯，这是行政数据，这意味着你主要依赖计费代码来确定合并症和干预措施。此外，它不提供个体层面的数据；你必须在他们的专有平台上进行分析，该平台会为你汇总数据。
我认为这是可以理解的，但作为一个使用电子健康记录数据的研究人员，如果我不能深入到患者层面，我会非常不确定实际发生了什么。
分析的结构如下：识别新诊断为I-III期乳腺癌的患者，标记出那些使用了GLP-1类药物的患者组，将他们与未使用GLP-1类药物的相似人群进行匹配，然后随访这些配对，直到发生癌症复发或死亡。
说起来容易做起来难。你可能已经怀疑，接受GLP-1类药物治疗的人与未接受者非常不同，这些差异可能会完全独立于他们接受的药物，影响乳腺癌复发或死亡的风险。那么，如何将苹果与橙子匹配呢？
作者使用了倾向评分。基本上，你建立一个预测某人是否会接受GLP-1类药物的多变量模型。然后让所有患者通过该模型，生成个体概率。对于每个实际接受GLP-1类药物的人，你匹配一个具有最接近概率分数但未接受GLP-1类药物的人，通过这种方式，你试图将苹果与苹果进行比较。
匹配后，作者观察了几个结果，结果相当显著。这里我们只看GLP-1使用者与非使用者的比较。全因死亡率降低65%，癌症复发率降低55%。
作者还将糖尿病的GLP-1使用者与接受二甲双胍或胰岛素治疗的糖尿病患者进行了比较。GLP-1使用者的全因死亡风险惊人地降低了91%，复发风险降低了67%。
与SGLT2抑制剂（具有显著心脏保护作用的新型糖尿病药物）使用者相比，GLP-1使用者的效果略逊一筹——在全因死亡率或无复发生存率方面没有差异。
我认为思考此类数据的最佳方式是考虑可能为真的情况。第一种：GLP-1类药物确实并显著改善了乳腺癌后的生存率。已有研究表明某些乳腺癌表达GLP-1受体，因此它可能在这里是一种疾病修饰疗法。或者与GLP-1相关的体重减轻减少了雌激素的产生。但这无法解释为什么我们看到SGLT2抑制剂也有类似益处。而且，当然，雌激素受体阳性的乳腺癌患者通常会接受他莫昔芬等阻断雌激素的药物，所以我不确定脂肪减少带来的少量雌激素减少是否会产生生物学差异。
第二种选择：我们看到的不是乳腺癌风险的改变，而是其他疾病风险降低带来的益处。大多数乳腺癌患者并非死于乳腺癌，而是死于心脏病，而GLP-1类药物和SGLT2抑制剂明显降低了这一风险。当然，这无法解释这些药物降低乳腺癌复发风险的原因。
这让我们想到了第三种可能性，我认为这才是真正发生的情况。这是我们的老对手，糟糕的观察性数据。
首先，这项研究显然存在"不朽时间偏倚"。在乳腺癌诊断后任何时候接受GLP-1类药物的个体都被归类在GLP-1组中。这是一个问题，因为存活时间越长，获得GLP-1类药物处方的机会就越大。诚然，作者在二次分析中解决了这个问题，但该分析的结果不如论文中报告的主要分析那么令人印象深刻。
然而，这还不是最大的问题。
我们都知道这里存在混杂因素。接受GLP-1类药物的人与不接受者不同。这些是昂贵的药物，在市场上相对较新，至少用于肥胖治疗。
倾向评分匹配旨在解决这个问题，但匹配质量取决于基础数据的质量，坦白说，我完全不信任这个数据质量。
例如，让我们看看这些女性接受的I-III期乳腺癌治疗：4%接受了乳房切除术？2%接受了部分乳房切除术？3%接受了放射治疗？22%接受了化疗？这些显然是严重的低估。在广泛的女性样本中，接受乳腺癌手术的人数少于10%是完全不可能的。这表明该数据集存在大量缺失数据。
另一个例子——根据表1，14%的女性患有ER+癌症，3.5%患有ER-癌症。我不是数学家，但我不认为这个数学成立，除非有某种秘密影响80%乳腺癌女性的第三种ER受体状态。
用这么多缺失数据无法做出好的匹配。如果你要研究乳腺癌复发，最好根据女性最初接受的手术类型或雌激素受体状态进行匹配。但根据这一点，90%的女性根本没有接受手术，80%的女性既不是ER+也不是ER-癌症，因此你无法据此匹配。这意味着你的匹配质量很差。
这意味着这项研究未能解决根本的混杂问题，即能够获得GLP-1类药物的女性比无法获得的女性病情更轻。因此，与服用二甲双胍或胰岛素治疗糖尿病的女性相比，生存率有显著提高。因此，SGLT2抑制剂也有类似效果，尽管作用机制完全不同。这是另一种新的昂贵药物，标志着获得更好医疗护理的女性。
这并不是说GLP-1类药物对乳腺癌或其他癌症没有影响。事实上，其他研究已暗示了这一点。但这项研究很好地提醒我们，极端结果需要极端的证据量，而这篇论文在我看来未能达到这一门槛。
F. Perry Wilson医学博士、医学科学硕士是耶鲁医学院医学和公共卫生副教授，以及耶鲁临床和转化研究加速器主任。他的科学传播工作可见于《赫芬顿邮报》、NPR和Medscape。他在Twitter上发布内容（@fperrywilson），他的书《医学如何运作及其失效情况》现已上市。
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