宏观视角下的微生物组 - 硒与微生态

科学家们才刚刚开始探索这一广阔领域。尽管机遇看似无限，但许多挑战仍需解决。

如果说有一个话题正引起科学家、营养保健品配方师和大型制药公司的共同关注，那便是人类微生物组的研究。这一领域蕴含着巨大希望，从免疫和消化健康影响到认知健康、长寿等多方面。然而，如同所有处于萌芽阶段的科学领域，其机遇与挑战并存。

研究障碍

首先，研究人员面临微生物组固有的复杂性挑战，包括其庞大的微生物群落。根据一项近期研究，人体内细菌细胞与人类细胞的实际比例为1:1，而非广泛引用的10:1；尽管如此，研究人员估计肠道菌群在人体内的总质量约为0.2千克，包含多达1000种不同物种。“尽管宏基因组学方法（如高通量测序）的技术进步正在加速研究进程，”AIDP公司（加利福尼亚州工业市）营销总监阿兰·里洛塔（Alan Rillorta）表示，“但可以想象，绘制和记录如此庞大微生物群落的益处仍需耗费大量时间。”

然而，泰特与莱尔公司（伊利诺伊州霍夫曼庄园）健康与 wellness 新产品开发、创新及商业发展副总裁梅尔文·德苏扎（Mervyn de Souza）指出，绘制微生物组图谱仅是研究人员面临的挑战开端。他表示，除绘图外，科学家还需理解微生物如何相互作用以及与人体互动，以及这些互动的后果。“这还因地理多样性、生活方式选择和疾病状态而加剧，”他补充道，“当你考虑所有固有复杂性并试图厘清混淆因素时，我认为我们需要在如何研究微生物组方面取得更清晰的共识。”

事实上，鹿地酶与益生菌公司（佐治亚州肯尼索）科学与技术副总裁约翰·迪顿（John Deaton）也指出，研究微生物组的方法本身就是一个挑战。“理解当前用于分析微生物组的技术局限性至关重要，”他表示，“并需改进和完善这些技术。”

例如，德苏扎指出，目前采样主要依赖粪便分析，这仅提供静态数据点，无法完全反映肠道和结肠内高度动态的反应，甚至结肠特定区域的反应。他表示，采样局限性模糊了相关性与因果关系的界限。

“由于这一研究领域新颖且令人兴奋，许多人正基于初步发现仓促得出结论，”迪顿表示赞同。

泰特与莱尔公司应对这一问题的方法之一是采用名为SHIME（人类肠道微生物生态系统模拟器）的技术，使研究人员能在模拟人体肠道的环境中进行体外研究。但这仅仅是开端，人体测试才是真正的下一个前沿。

尽管Pharmachem实验室（新泽西州凯尼）科学顾问拉尔夫·耶格（Ralf Jäger）承认，表征人类微生物组的广泛努力结合测序技术进步已极大增进科学家对该领域的认知，但将这些发现提升到新水平仍面临挑战：“当前挑战在于将所有新发现转化为安全、经临床验证的产品，为健康人群带来临床相关益处。尽管设计严谨的人体干预研究数量显著增加，但这似乎是进一步推动该领域的瓶颈。”

无限机遇

尽管这一新兴研究领域面临挑战，但机遇依然广阔，尤其对营养保健品供应商和制造商而言。

微生物组最令人兴奋之处在于其组成——无论健康与否——似乎对全身产生深远影响。“事实上，越来越多证据表明，许多疾病或障碍的特征是微生物组组成的变化，即所谓的菌群失调或失调状态，”杜邦营养与健康（特拉华州威尔明顿）研究员兼营养与健康首席科学家安德鲁·摩根（Andrew Morgan）表示。由于菌群失调常由特定微生物物种减少引发，营养保健品品牌和制造商有机会将这些物种开发为新一代益生菌。

在杜邦，当前关注的微生物组调节剂是人乳低聚糖（HMOs），这是存在于人乳中的复杂糖类结构，对婴儿微生物组形成至关重要。摩根表示，它们本质上充当益生元，支持某些微生物生长，同时阻止病原微生物附着。为此，杜邦正致力于将其首个HMO成分（2'-岩藻糖基乳糖）推向市场。

在耶格看来，共生细菌——即对人体既无益也无害的细菌——代表营养保健品领域的独特商业机遇。“例如，Akkermansia muciniphila在人类肠道中普遍存在，通常占细菌总量的1%-7%，”他表示。他解释说，这种细菌与肥胖、糖尿病、炎症和代谢紊乱呈负相关，而经常运动者体内的含量通常高于久坐人群。“虽然营养行业目前无法将Akkermansia用作膳食补充剂，但可利用其他营养策略（包括益生菌菌株）增加Akkermansia数量，”耶格表示。

此类方法为营养保健品开辟了新角色：配方师可能精准定位西方生活方式（从饮食、卫生到抗生素使用）的影响，并直接通过益生菌加以解决。“我们似乎正在失去对免疫系统和其他生理功能至关重要的微生物，”丹麦科汉森公司（Chr. Hansen）微生物组与人类健康创新副总裁约翰·范·希尔克马·弗利格（Johan van Hylckama Vlieg）表示。“恢复部分细菌可真正影响健康，益生菌概念比以往任何时候都更相关。”解决特定饮食和生活习惯甚至使营养保健品配方师能够应对特定食物和行为如何影响个人微生物组的挑战。

本质上，由于每个人的微生物组都独一无二——取决于地理位置、生活方式选择等多种因素——最终目标将是剖析健康个体的微生物群落，并将其与特定健康状况者进行比较，迪顿表示。“影响肠道微生物群的益生菌、益生元及其他成分将成为多种健康状况配方中的关键角色，”他表示。

下一步

为实现全部潜力，微生物组研究仍有很长的路要走。

里洛塔预计未来益生菌和益生元将针对特定健康状况营销；然而，独特肠道益生菌菌株在人类健康中的具体作用尚不明确。

“人体肠道微生物群包含约100万亿微生物细胞。微生物群失衡会对人类生理多方面产生负面影响，而通过饮食干预改善平衡可能是提升整体健康的关键，”耶格表示赞同。他表示，未来研究需首先识别产生特定健康益处的菌株，其次理解这些菌株如何影响其他微生物。“短期目标是拥有更优质的单一菌株，如更好的抗炎菌株、改善免疫健康的菌株，或提升情绪、缓解食物过敏的菌株，”他表示。“长期目标是组建最佳‘团队’，并确定如何将其整合。”

事实上，迪顿认为，随着基因组测序技术成本不断降低，更优技术即将到来，使研究人员能以菌株特异性识别微生物组成员。“我相信，不久的将来将揭示微生物组如何精确影响情绪、体态、免疫力和认知等健康多方面，”他表示。“令人振奋的是，未来几年我们将开始看清树木，而不仅是森林。”

侧栏：微生物组与抗衰老

2017年发表在《细胞》杂志的一项新研究发现，某些细菌基因和化合物可延缓肿瘤进展和β-淀粉样蛋白积累——后者与阿尔茨海默病相关。研究人员认为，未来可能通过肠道细菌提取的补充剂完全延缓衰老过程。

研究人员选择实验室线虫Caenorhabditis elegans，因其与人类生物学具有基本特征：在2-3周寿命中，该线虫进食、发育为成虫、繁殖，随后衰老，直至力量与健康丧失而死亡。为研究单个细菌基因对线虫寿命的影响，研究人员使用了大肠杆菌的完整基因删除文库，每个样本缺失近4000个基因中的一个。随后，他们用每种突变细菌喂养线虫，观察其对寿命的影响。在测试的近4000个细菌基因中，29个基因的缺失延长了寿命；12种突变体使线虫免受肿瘤生长和β-淀粉样蛋白积累。

“改变微生物组中细菌的遗传组成可能是激活宿主长寿信号的有效营养策略，”贝勒医学院分子与人类遗传学副教授、休斯敦衰老中心研究员孟旺（Meng Wang）表示。“本研究为在人类微生物组细菌物种中搜索这些遗传变异及基因工程改造促长寿益生菌提供了蓝图。这证明，从促长寿细菌变异体中纯化的天然化合物可直接发挥有益作用。”

参考文献：