由华盛顿大学发布的新闻
疟疾寄生虫在正常红细胞中的图像。来源：CDC/Mae Melvin
一个由华盛顿大学和另外两个机构的研究人员领导的国际科学家团队宣布，一种用于对抗疟疾的新化合物已准备好进行人体试验。他们在7月15日发表在《科学转化医学》杂志上的新论文中表明，这种化合物是首个能够破坏疟疾寄生虫在复杂生命周期不同阶段生存所需的关键蛋白质的化合物，并且适合进行人体临床测试。
如果正在进行的人体试验成功，这种以其缩写DSM265命名的化合物将为医生提供一种新的工具，用于预防和治疗由导致疟疾的微小寄生虫引起的感染。疟疾是一种通过蚊子传播的疾病，每年导致超过50万人死亡。
该团队的努力源于新的、简化的流程，用于识别和优化对疟疾寄生虫有希望的化合物。这个跨越三大洲20个机构的国际合作伙伴汇集了他们的集体专业知识，以加速发现和验证的速度。这种新型抗疟疾药物是他们用于人类的第一个重大突破。
"这是第一种进入人体的新分子类别，"该项目的创始人和领导者之一、华盛顿大学化学教授普拉迪普辛·拉索德说。"到目前为止，其他所有用于人体的药物都是过去开发的药物的变体。"
DSM265以疟疾寄生虫制造的细胞蛋白质为靶点。疟疾寄生虫依赖这种以其缩写DHODH（二氢乳清酸脱氢酶）而闻名的蛋白质来表达其基因，并在需要分裂时复制这些基因。由于DHODH提供了一个关键功能，这种药物可以在寄生虫生命周期的多个阶段损害寄生虫，包括当它隐藏在人类宿主肝脏中的那个难以捉摸的阶段。
拉索德的合作伙伴包括达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的玛格丽特·菲利普斯和墨尔本莫纳什大学的苏珊·查曼。这三个研究小组及其最近在欧洲、澳大利亚和美国的合作伙伴公开分享信息并划分任务，发挥每个小组的优势。拉索德在华盛顿大学的实验室从一开始就参与其中。
"所有支持化学的工作首先在这里完成，所有对疟疾寄生虫细胞和人类细胞的测试都从这里开始并持续进行，"拉索德说。
由于DHODH在疟疾细胞中扮演如此关键的角色，科学家们长期以来一直在寻找能够使其失活的药物。德克萨斯的研究人员研究了疟疾DHODH蛋白质，致力于识别一种能够破坏它的化学化合物。一旦他们发现了一种有希望的化学物质，拉索德的实验室就进行了验证、修改和微调。在疟疾药物风险投资公司顾问的额外指导和合作下，拉索德的团队改变了这种化合物，以增加其对DHODH的效力。
他们还必须确保该化合物不会靶向在我们细胞中发挥重要作用的人类DHODH蛋白质。总的来说，拉索德的团队制作了500多个初始化合物的版本，并测试了它在实验室中抑制疟疾寄生虫的效果。第265个版本——DSM265——显示出了最大的希望。
"DSM实际上代表'达拉斯-西雅图-墨尔本'，我们的三个城市，"拉索德说。"我们想以在每个地点努力工作的创始团队来命名它。"
拉索德和他的团队将DSM265和相关化合物交给他们在莫纳什大学的合作者，他们测试了我们的人类细胞如何可能修改或代谢该化合物。这些实验确保基于DSM265的药物在我们体内持续很长时间——这对于单剂量抗疟疾治疗是一个理想特性——并且不会产生有毒副产品。他们还确定了该化合物在人类中可能最有效的剂量。
拉索德的实验室还开发并进行了实验，以测试疟疾寄生虫可能如何进化以对DSM265产生抗药性。
"我们开发了方法来实时观察疟疾寄生虫突变并尝试生成针对DSM265的解决方案，"拉索德说。"通过全基因组测序，我们可以真正观察到眼前展开的整个场景。"
如果医生知道允许疟疾寄生虫对DSM265产生抗药性的条件，他们可以调整药物在临床环境中的使用，以降低这种风险。
拉索德希望DSM265的开发和发现流程能够为他所称的"抗击疟疾的长期战争"铺平一条更快、更协作的药物开发过程。拉索德说，该项目受益于一个开放的流程。研究人员还将DSM265的专利权转让给了疟疾药物风险投资公司，这是一个比尔及梅琳达·盖茨基金会支持的非营利公私合作伙伴关系，正在领导一些临床和实地试验，以期加速该药物的临床开发。
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