赫伯特·欧文综合癌症中心（HICCC）科学家发现前列腺癌细胞对最新治疗药物产生耐药性的关键机制。这项发表在最新一期《自然》杂志的研究成果，解决了肿瘤生物学领域的长期难题，并提供了即将进入临床试验的药物化合物临床前数据。
该研究源于赫伯特·欧文综合癌症中心肿瘤生物学与微环境研究项目联合负责人申明博士（Michael Shen, PhD）数十年的前列腺癌研究。申明的研究聚焦于"谱系可塑性"——癌细胞重新编程自身以模仿其他类型细胞的能力。"可塑性是癌症的普遍特征，也是晚期前列腺癌的重要特性，尤其在治疗耐药性出现时至关重要，"申明表示。近年来成为标准治疗的雄激素受体抑制剂，往往促使前列腺肿瘤细胞获得神经内分泌特征，从而对药物产生耐药性。
此前，申明实验室博士后李佳（Jia Li）作为新论文第一作者发现，这些变化并非遗传性——不源于细胞DNA突变。相反，细胞通过表观遗传变化改变基因表达方式。这促使申明联系了赫伯特·欧文综合癌症中心癌症基因组学与表观基因组学研究项目联合负责人陆超博士（Chao Lu, PhD）。"当李佳和申明找到我们时，我们立即认为这个项目非常引人入胜，"陆超表示。其团队迅速展开工作，分析前列腺肿瘤细胞如何改变组蛋白修饰——这种DNA结合蛋白是基因表达的主要调控因子。
本研究中，小鼠前列腺肿瘤类器官显示出神经内分泌细胞（绿色）与腺癌细胞（红色/粉色）的混合，揭示了前列腺癌如何在这两种身份间转换以逃避治疗。
巧合的是，研究发现最参与细胞谱系转变的特定组蛋白修饰通路，正是陆超团队多年研究的方向。"令人欣慰的是，自从我来到哥伦比亚大学后一直在研究的通路，最终被证实是神经内分泌与非神经内分泌前列腺癌之间差异最显著的修饰通路，"陆超补充道，"我们最初完全没有预料到这一点。"
虽然这对合作是利好消息，但项目的下一步更具挑战性。执行该修饰的酶对药物开发者而言几乎无法靶向。"我们聚焦的组蛋白甲基转移酶NSD2多年来一直被认为不可成药，"申明解释道。这使论文发表困难重重，同行评审期刊要求提供实验证据证明药物能抑制细胞谱系可塑性所必需的酶。研究人员将工作上传至生物预印本平台bioRxiv，并寻求突破。
与此同时，诺华制药公司开发出首批可抑制NSD2的小分子化合物。申明、陆超及不断扩大的合作团队合成其中一种抑制剂，并证明在细胞培养的类器官和动物模型中，该药物通过抑制NSD2可使神经内分泌前列腺肿瘤丧失神经内分泌表型。单独使用虽不足以杀死细胞，但当与雄激素受体抑制剂联用时，两种药物产生协同作用——一种攻击细胞，另一种促使细胞转变谱系以应对攻击。
关键的是，研究证明这种可塑性驱动的治疗耐药性并非单向过程。当NSD2被阻断后，已转变为神经内分泌耐药状态的高度侵袭性肿瘤，可被推回依赖雄激素受体信号传导的典型前列腺癌状态。换言之，停止对激素治疗产生反应的癌症重新变得敏感。这是首次明确证实由表观遗传可塑性驱动的前列腺癌治疗耐药性可被逆转，预示未来疗法可能"重置"耐药肿瘤，而非仅试图绕过它们。
由于谱系可塑性是多种癌症的共同特征，该方法可能具有更广泛应用。"我们已开展合作研究，验证NSD2是否在小细胞肺癌中发挥类似作用，"申明表示。
本论文《靶向NSD2逆转前列腺癌的可塑性与耐药性》于2025年11月26日发表在《自然》杂志。
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