伦敦——根据一位研究人员在此处的报告，在美国食品药品监督管理局(FDA)强制要求的上市后研究中，巴瑞替尼（Olumiant）在静脉血栓栓塞症(VTE)风险方面未能证明其相对于肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂的非劣效性。
在两项针对患者的大型随机试验中，随访时间长达6年——这些试验是FDA在2018年批准巴瑞替尼用于治疗类风湿关节炎(RA)的条件之一——接受这种Janus激酶(JAK)抑制剂治疗的患者VTE发生率达到2.5%，而接受阿达木单抗（修美乐）或依那西普（恩利）治疗的患者发生率为1.7%，德国汉诺威医学院的托尔斯滕·维特医学博士表示。
这产生了首次VTE事件时间的危险比为1.61（95%置信区间0.969-2.660）。虽然这一差异在统计学上不显著，但FDA批准的方案设定置信区间的最大上限为1.8以宣布非劣效性，这一上限被远远超过。维特在欧洲风湿病学联盟(EULAR)年会的一个座无虚席的晚期突破性摘要会议上向与会者报告了这一结果。
巴瑞替尼已带有VTE风险的黑框警告（以及重大心血管事件和某些感染及恶性肿瘤风险）。但VTE、心脏和癌症风险是基于著名的托法替尼（尚杰）ORAL Surveillance研究推断出的类效应，托法替尼是首个获得FDA批准的JAK抑制剂。该药物制造商辉瑞公司被要求在临床项目显示其相对于TNF抑制剂如阿达木单抗的风险较高后进行ORAL Surveillance研究。
对于巴瑞替尼制造商礼来公司来说，新研究也带来了一些好消息。维特报告称，该药物没有显示出额外的重大心血管事件风险、总体死亡率或机会性感染风险。与TNF抑制剂相比，该药物确实显示出癌症发病率的轻微但统计学上不显著的升高（危险比1.270，95%置信区间0.853-1.890），而严重感染则明显增加（危险比1.323，95%置信区间1.040-1.681）。然而，维特解释说，后者在很大程度上受到新冠感染的驱动，因为研究是在全球大流行期间进行的。（巴瑞替尼实际上在大流行期间被临时授权作为新冠治疗药物。）
值得注意的是，心血管风险不幸地是类风湿关节炎的固有特征。该疾病涉及全身性炎症，众所周知，RA患者比同龄普通人群承受更重的血管疾病负担，从而导致总体死亡率增加。
研究细节
礼来公司根据FDA的强制要求组织了两项独立但非常相似的试验：一项在美国进行的名为RA-BRANCH，另一项在国际范围内招募患者的名为RA-BRIDGE。两项试验均将患者以1:1:1的比例随机分配至每日2mg或4mg巴瑞替尼或两种TNF抑制剂之一；后者的具体选择由各研究站点决定（依那西普在欧洲更受欢迎）。由于巴瑞替尼是口服产品，而抗TNF生物制剂通过注射给药，因此未进行盲法处理。抗TNF药物按照国家特定标签推荐的剂量给药。
入组标准除要求活动性RA外，还包括VTE特定风险因素，如既往事件、年龄60岁或以上、肥胖或超重状态加年龄50-59岁。这样设计旨在保持实际可行的入组规模，同时确保有足够的能力检测VTE风险的差异。
总计3,640名患者入组并接受治疗。方案要求在发生123例主要VTE事件时停止试验，但FDA同意在记录82例事件后结束研究，此时确定继续试验可能不会改变主要发现。维特的报告汇总了两项试验的数据，对于总体不良事件风险计算，也将两个巴瑞替尼剂量组合并。
值得注意的是，在两种巴瑞替尼剂量之间未观察到VTE风险的差异。维特及其同事计算出的危险比分别为较低剂量1.704和较高剂量1.688（95%置信区间分别为0.943-3.079和0.968-2.943），均相对于TNF抑制剂组。
尽管样本中VTE风险因素富集，但VTE事件仍然罕见，这一点可能令人欣慰。两项巴瑞替尼剂量组（2,433名参与者，7,694患者年暴露）共发生60例事件，而TNF抑制剂组（1,207名参与者，3,830患者年暴露）发生20例。
国际研究在方案中还包括一些"探索性"疗效结果，这些结果应该令礼来公司感到欣慰。4mg剂量（而非较低剂量）在以下各项结果中提供了比TNF抑制剂显著更大的获益，P值均<0.001：
- ACR70应答（按美国风湿病学会标准症状减轻70%）：2mg组11.7%，4mg组21.6%，抗TNF组14.5%
- 临床疾病活动指数评分≤2.8，表明缓解：2mg组9.0%，4mg组17.6%，抗TNF组11.8%
- 28关节疾病活动评分<2.6，表明缓解：2mg组22.2%，4mg组34.4%，抗TNF组26.5%
维特总结表示，这些数据应"有助于个体化的获益-风险评估"。
两项研究由礼来公司资助。维特和其他作者报告了与包括礼来在内的多家行业企业的广泛关系。
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