加利福尼亚州拉霍亚—大脑从形成记忆到协调运动的能力，取决于其细胞在正确的时间产生正确的蛋白质。但直接测量不同类型的脑细胞中的蛋白质生产（即翻译过程）一直是一个挑战。
现在，斯克里普斯研究所(Scripps Research)和加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)的科学家们开发了一种技术，能够揭示单个脑细胞正在生成哪些蛋白质。在2026年2月18日发表在《自然》(Nature)杂志上的一项研究中，研究团队使用他们的方法——称为Ribo-STAMP——首次绘制了小鼠海马体中近20,000个单个细胞的蛋白质生产图谱。海马体是大脑中对学习和记忆至关重要的区域。
斯克里普斯研究所副教授、该研究的共同负责人乔尔达诺·利皮(Giordano Lippi)表示："这给了我们一个完全不同的角度来观察海马体，我们发现了很多新的、令人兴奋的东西。这种基础性工作对于最终理解脑疾病初期的问题至关重要。"
该研究的共同资深作者、加州大学圣地亚哥分校教授吉恩·叶(Gene Yeo)表示："我们认为这项技术将让研究领域重新审视神经疾病（包括自闭症谱系障碍、脆性X综合征和结节性硬化症）是否是由翻译缺陷引起的。"
在所有细胞中，DNA首先被转录为信使RNA(mRNA)，这是DNA的一种临时副本，可以到达细胞内的蛋白质制造机器。然后，编码被翻译成蛋白质：执行大多数细胞功能的分子。科学家经常测量RNA水平作为细胞中正在制造哪些蛋白质的替代指标。但在脑细胞中，mRNA水平与蛋白质之间存在很大的脱节。mRNA通常不会迅速转化为蛋白质，而是存储在神经元细长的突触臂中，预先生产并在需要时使用。
叶说："尽管单细胞转录组学领域正在扩展到各种组织、条件和疾病，但测量单个细胞中的mRNA翻译一直很困难。我们开发这项技术的目的是希望它能带来更完整的图景。"
叶的团队此前已开发了Ribo-STAMP技术，用于直接测量细胞中的蛋白质生产。该方法通过将分子编辑酶与核糖体（执行翻译的分子机器）融合来工作。当核糖体将每个mRNA分子翻译成蛋白质时，该酶会对RNA链进行核苷酸改变。然后，科学家可以使用标准的RNA测序来识别哪些RNA发生了改变。
在他们的新工作中，叶和利皮合作首次将Ribo-STAMP应用于大脑。研究已经表明，神经元具有远离细胞中心核的突触臂，其在任何给定时间开启的基因与正在制造的蛋白质之间存在较差的相关性。
研究团队聚焦于海马体，部分原因是它已经被广泛研究，结果可以得到验证。但当他们测量小鼠海马体中近20,000个单个细胞的翻译过程时，他们观察到了一些超出已知范围的意外模式。
其中一个最惊人的发现来自于比较两种对记忆至关重要的神经元：CA1和CA3锥体细胞。尽管它们在记忆回路中扮演着相似的角色，但CA3神经元表现出比CA1神经元高得多的蛋白质生产率。这一发现不仅揭示了锥体细胞类型比先前认为的更为不同，还表明翻译在大脑回路如何协调记忆方面发挥着重要作用。
这项研究还表明，由同一基因产生的不同mRNA分子（称为异构体）如何影响相应蛋白质的产量。研究人员包括加州大学圣地亚哥分校的共同第一作者萨曼莎·西松(Samantha Sison)和埃里克·科夫曼(Eric Kofman)，以及斯克里普斯研究所的费德里科·赞帕(Federico Zampa)，他们发现，在海马体神经元中，具有较长调控区域的异构体往往以更高的速率被翻译成蛋白质。更好地理解这一联系可能有助于揭示mRNA转录物的变化如何导致疾病。
利皮说："先前的工作已经表明，异构体表达的变化与神经疾病有很强的相关性，但背后的原因尚未得到很好的理解。我们的工作表明，如果细胞偏好一种异构体而非另一种，它们实际上可能正在改变蛋白质水平。"
除了细胞类型之间的差异外，研究人员还发现，单个神经元可以处于"高"和"低"翻译状态，以截然不同的速率生产蛋白质。处于高翻译状态的神经元倾向于制造与神经元之间通信和能量生产相关的蛋白质，这暗示翻译状态可能区分更活跃的神经元与较为安静的神经元。
叶表示，他们关于大脑"翻译组"（即被翻译成蛋白质的全部mRNAs）的数据集只是理解健康脑细胞如何协调蛋白质生产以及这对疾病意味着什么的新理解的开始。
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