一项新的基于CRISPR的工具可以直接用于患者的癌细胞，识别驱动急性髓系白血病（AML）的基因和调控元件，AML是一种影响骨髓和血液的侵袭性血癌。这种首创的方法揭示了单个患者细胞如何对基因变化作出反应，并更容易识别药物靶点和理解为什么某些癌症停止对治疗作出反应。今天，宾夕法尼亚大学医学院和费城儿童医院(CHOP)的研究人员在《Molecular Cell》杂志上发表了这一发现。
CRISPR基因组编辑工具使研究人员能够同时快速测试数百个基因，以确定哪些基因对癌症生长和存活至关重要。这些基因工具包已经实现了新癌症药物靶点的发现和验证。到目前为止，这种方法主要在临床前模型或实验室中长期建立的癌细胞系中使用。这些模型不能完全代表患者中看到的遗传多样性。研究人员寻求将CRISPR工具应用于来自患者的异质性肿瘤样本，以更好地了解癌细胞所依赖的遗传元素以及它们将如何对治疗作出反应。
AML约占成人白血病的三分之一，是美国儿童中第二常见的血癌。虽然化疗使许多AML患者进入缓解期，但对于那些癌症对治疗无反应或经历复发的患者，治疗可能具有挑战性，这通常是由于白血病细胞中某些基因或染色体变化所致。这项研究旨在解决这一挑战。由于新工具在患者样本上工作，研究人员希望它有朝一日不仅可以作为研究工具，还可以在临床环境中使用，以基于每位患者癌症的独特生物学特性更好地确定治疗方案的优先顺序。
新的CRISPR平台提供更详细、更快的结果
在这项研究中，研究团队开发了一种更有效的方法，将CRISPR工具递送到从患者身上获取的AML细胞中。他们优化了病毒载体和递送方法，将CRISPR组件直接引入原发性白血病细胞，实现了高基因编辑效率。使用该平台，研究团队同时筛选了数百个基因编辑，以找到减少或增加细胞生长的编辑，这些编辑表明影响癌症存活的基因。他们在体外和使用移植患者来源的白血病细胞的临床前模型中测试了这些编辑，以验证这些发现。
"该平台使科学家能够测试哪些基因和遗传元素在人类肿瘤中真正重要，"宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院癌症生物学副教授、该研究的主要作者石俊伟博士说。"它有助于识别可作为药物靶点的基因，显示同一患者内不同肿瘤亚群如何反应，并加速精准疗法的发现。"
大多数患者样本适合单靶点评估：单基因编辑在约86%的样本中成功，多基因高通量筛选在约73%的样本中有效。研究人员还确认了许多已知的白血病"依赖性"基因，并发现了仅在某些患者或亚型中出现的脆弱性。
为了获得更深入的见解，研究团队将CRISPR编辑与单细胞RNA测序相结合。这种方法突出了每个细胞如何通过其基因活性、细胞状态和行为的变化作出反应。将CRISPR与单细胞RNA测序相结合，捕捉了白血病内不同细胞的异质性反应。
研究结果可为未来AML疗法开发提供指导
"我们了解到，大多数白血病是异质性的，可能包含最终导致不良结果的小亚群细胞，"费城儿童医院(CHOP)儿科系教授、该研究的高级作者谭凯博士说。"这澄清了结果并揭示了意外发现。我们验证了先前报道的、影响白血病生长的基因，但也发现某些编辑导致细胞死亡，而其他编辑则停止生长并诱导一种休眠的、耐治疗状态。这些见解将有助于优先选择治疗开发的最佳候选基因。"
研究团队计划接下来攻克其他难以治疗的白血病，包括儿童AML。
"我们希望这一新平台能够为目前没有有希望选择的患者识别出开发精准疗法的新方法，"费城儿童医院癌症中心白血病和淋巴瘤项目的儿科肿瘤学家、该研究的高级作者Kathrin M. Bernt医学博士说。
出版详情Zhendong Cao等人，《用于解构原发性急性髓系白血病样本中治疗依赖性的基于CRISPR的功能基因组学》，《Molecular Cell》(2026)。DOI: 10.1016/j.molcel.2026.02.003
期刊信息: Molecular Cell
关键医学概念急性髓系白血病 精准医学 病毒载体
临床类别肿瘤学
由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院提供
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