GLP-1受体激动剂（GLP-1-RAs，如司美格鲁肽/Ozempic®/Wegovy®以及较早的利拉鲁肽）屡次给我们带来惊喜。最初这类药物是为治疗2型糖尿病（T2D）而研发的，原理在于唤醒糖尿病患者顽固的胰腺快速分泌胰岛素以应对餐食。但研究人员很快发现，即便是早期的GLP-1-RAs也会导致体重减轻。通过定向优化，新一代药物的减重效果得到显著增强，如今它们最广为人知的功效是抑制食欲、减少“食物干扰”并帮助人们减重。
但这仅仅是惊喜的开始。近期试验表明，司美格鲁肽可降低非糖尿病肥胖人群发生心肌梗死、中风及动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）相关死亡的风险1，同时延缓非糖尿病肥胖且患有ASCVD人群2以及肥胖合并糖尿病和肾病患者的肾功能恶化3。当我们最初推测司美格鲁肽对ASCVD的作用源于体重减轻时，后续分析却显示体重下降甚至腰围变化仅能解释该效应的极小部分（尽管研究者缺乏受试者总体脂或内脏脂肪变化的直接测量数据），这让我们感到双重惊讶。
更出人意料的是，现有证据表明GLP-1-RAs可能减少成瘾行为，尤其是酒精使用障碍19,20，对于烟草使用也有初步证据支持，且存在赌博行为改善的轶事报道。
随后出现的线索暗示这些药物可能具有影响更深远且同样出人意料的益处：观察性研究、动物模型后续研究，尤其是对司美格鲁肽及其他GLP-1-RAs早期随机对照试验（RCTs）的事后分析均表明，这类药物或许能预防痴呆症。
最具说服力的证据来自RCTs分析。一项研究整合了三项主要试验（LEADER、SUSTAIN 6和PIONEER 6），这些试验最初旨在验证GLP-1-RAs能否预防2型糖尿病患者的ASCVD结局。结果确实有效——但当研究人员回溯数据分析哪些患者发展为痴呆时，发现接受GLP-1-RA治疗的患者罹患各类痴呆症的风险不足安慰剂组的一半（风险比[HR]：0.47（95%置信区间[CI]：0.25-0.86））4。
由于患者被随机分配接受GLP-1-RA药物或安慰剂，这些结果比典型观察性研究更具说服力。在后者中，预先存在的个体特征可能导致部分人选择特定药物，从而扭曲痴呆风险差异。例如，教育程度较高者可能更了解GLP-1-RAs而主动选择，或社会经济地位较高者拥有更好的保险覆盖或自费能力。鉴于教育程度和社会经济地位本身均与较低痴呆风险相关，在典型的GLP-1-RA使用者与非使用者的观察性研究中，极难将这些混杂因素与药物纯效应区分开来。这正是RCTs分析的强大之处。
若这些结果真实——若GLP-1-RAs确能强力预防对许多人而言最可怕的“四大死亡骑士”之一——其机制何在？研究人员提出多种假说，并在阿尔茨海默病（AD）动物模型中测试了部分假说。好消息是，对机制的探索揭示了GLP-1-RAs预防痴呆的众多潜在通路：不同研究支持其益处源于减少脑部或外周的炎症与氧化应激、抑制β-淀粉样蛋白和tau蛋白聚集（AD的标志性分子损伤）、刺激神经干细胞增殖、增强脑葡萄糖代谢（AD患者脑部该功能在痴呆发作前数十年即开始衰退），和/或保护血管、神经元、神经元间连接以及血脑屏障（BBB）的完整性（详见参考文献11,23）。其中部分机制在初步临床试验中已获支持8,9。
坏消息是，当不同研究团队几乎将所有能想到的机制都列为候选时，很难严肃对待任一机制，或确定哪个最可能是需重点研究的关键通路。
无论这些机制中哪一条实际驱动了人类观察结果（假设前述观察为真实因果效应），其作用路径可能通过药物对组织的直接效应介导，因为大脑多区域存在GLP-1受体；也可能通过改善大脑外代谢的间接效应介导，毕竟司美格鲁肽5,6和利拉鲁肽5,7仅能有限穿透脑部，主要作用于饥饿等原始驱力相关区域——这些区域显然与AD或痴呆无直接关联。
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