近期，teclistamab（Tecvayli）联合达雷妥尤单抗和透明质酸酶-fihj（Darzalex Faspro）（均来自Janssen Biotech公司）获得FDA批准，标志着复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）治疗格局的重大转变，甚至可能用于二线治疗。然而，正如加州大学旧金山分校医学教授、多发性骨髓瘤项目主任Ajai Chari医学博士在接受《美国管理医疗杂志》采访时所指出的，快速演变的治疗格局引发了关于临床试验结果如何转化为现代临床实践的关键问题。
支持该批准的MajesTEC-3试验（NCT05083169）于2021年启动，当时T细胞重定向在早期复发中的应用尚不常见。Chari博士解释说，临床医生需要考虑的一个关键点是，MajesTEC-3排除了对抗CD38治疗难治的患者。在达雷妥尤单抗越来越多地用于一线治疗的真实世界环境中（例如MAIA研究[NCT02252172]），许多患者在首次复发时已对达雷妥尤单抗耐药。对于这些患者，MajesTEC-3的结果可能不直接适用；相反，单药治疗或其他策略（如MajesTEC-9试验[NCT05572515]在双难治人群中的数据）可能更为合适。这种新联合方案的真正目标患者是那些CD38暴露但未耐药的患者，例如移植后2年停止达雷妥尤单抗维持治疗的患者。Chari强调，尽管存在这些细微差别，临床医生应优先早期使用最有效的药物，而不是“保留”它们，因为患者脱落风险很高。
关于B细胞成熟抗原（BCMA）定向治疗的序贯问题，临床证据表明，既往BCMA暴露可能会损害后续治疗的持久性。尽管缓解率可能相似，但多项数据集显示，当患者既往接受过BCMA靶向药物时，无进展生存期通常会缩短。然而，Chari警告说，当前数据可能存在偏倚；这些研究中在BCMA疗法之间转换的患者通常属于“最糟糕的”病例，疾病侵袭性极强或免疫系统受损。
随着该领域经历这一“陡峭的学习曲线”，重点正转向优化剂量和治疗持续时间，以保护T细胞功能。最终，多项BCMA疗法的3期研究的可用性使临床医生能够“奢侈地”根据特定患者特征定制联合方案，确保在正确的时间使用正确的作用机制。随着数据的不断涌现，这一领域仍是一个活跃的研究方向。
在我们近期与Chari博士讨论的第一部分中，他针对新兴免疫疗法如何在多发性骨髓瘤治疗中进行序贯的关键问题做出了解答。具体而言，他讨论了MajesTEC-3试验的结果如何转化为真实世界中越来越多地暴露于一线达雷妥尤单抗和更早使用BCMA定向CAR-T细胞治疗的二线人群。他还探讨了关于既往暴露于T细胞衔接疗法（包括双特异性抗体）是否会影响T细胞功能并影响后续细胞治疗效果，以及新兴证据如何塑造临床实践中的治疗序贯决策。
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