IgA肾病治疗进展Treatment Advances in IgA Nephropathy

近年来，人们对IgA肾病（IgAN）治疗的兴趣激增，这主要归因于对其发病机制的新见解以及蛋白尿减少被批准为临床试验终点。美国食品药品监督管理局（FDA）已完全批准了两种用于IgAN的药物——布地奈德（budesonide）和斯帕森坦（sparsentan），而另一种药物伊普可泮（iptacopan）已获得加速批准（下文将详细介绍这些药物）。此外，还有许多有前景的药物正在研发中。

自Berger和Hinglais在1968年首次描述IgAN以来，其治疗已从支持性护理（例如，生活方式改变、血压控制）和肾素-血管紧张素-醛固酮阻断发展为基于"四击假说"的疾病特异性治疗。

杜克大学医学院医学副教授、肾病研究员培训项目主任Matthew A. Sparks博士表示："拥有越来越多的IgA肾病治疗选择真是太好了。这一不断扩大的治疗手段使临床医生能够更有效地个性化治疗，从而改善患者预后。"

Sparks博士补充道："展望未来，令人惊讶的是，预计在短短十年内，我们可能会有6或7种获批的IgA肾病药物……这些突破有望催化多种其他肾小球疾病的管理进展。"

IgAN四击模型：对疾病特异性治疗的意义

四击假说是在过去十年中发展起来的，描述了IgAN发病机制中的四个连续步骤。它始于过量半乳糖缺陷型IgA1（Gd-IgA1）的产生和循环（第一击），随后产生针对Gd-IgA1的IgG或IgA1自身抗体（第二击），形成免疫复合物（第三击）。免疫复合物在肾小球系膜中的沉积导致补体通路激活和系膜细胞增殖，随着时间的推移，最终导致损伤和间质纤维化，进而引起肾功能下降（第四击）。

俄亥俄州立大学韦克斯纳医学中心肾病科主任Brad Rovin博士表示，这一模型有助于我们理解如何应对这种疾病。"如果我们能够阻止Gd-IgA1的产生和/或针对Gd-IgA1的抗体产生，我们就能早期阻止疾病进程。对于这一部分通路，我们正在测试干扰肠道黏膜免疫系统中Gd-IgA1产生的药物，"Rovin博士告诉MedCentral。

Rovin博士指出，另一个干预点是使用B细胞调节药物阻断第二击和第三击。"最后，在免疫沉积物在肾小球系膜中积累后，我们有药物可以减轻其影响，如补体抑制剂和内皮素受体拮抗剂，"他补充道。

FDA批准的IgAN药物

布地奈德

靶向释放布地奈德适用于尿蛋白肌酐比（UPCR）≥1.5g/g、有疾病进展风险的成年IgAN患者的蛋白尿减少和肾功能损失。作为B细胞免疫调节剂，布地奈德靶向回肠中的黏膜B细胞，包括派尔集合淋巴结，以抑制半乳糖缺陷型IgA1抗体的产生。

Sparks博士表示："对于可能受益于类固醇治疗的患者，布地奈德提供了一种有效选择，其优势在于减少了类固醇相关副作用，尽管并非完全不存在。"

FDA最初于2021年12月基于蛋白尿减少给予布地奈德加速批准，随后在2023年12月给予完全批准。与安慰剂相比，布地奈德在2年内对估计肾小球滤过率（eGFR）的时间加权平均值表现出统计学上显著的治疗益处；差异为5.05 mL/min/1.73 m²（95% CI 3.24至7.38，P < 0.0001）。目前，2025年《改善全球肾脏病预后》（KDIGO）指南建议，对有进行性肾功能丧失风险的个体进行为期9个月的布地奈德治疗。一项临床试验正在进行中，以研究它是否可以更长时间使用。

斯帕森坦

斯帕森坦是一种口服非免疫抑制药物，可阻断内皮素-1和血管紧张素II，于2024年9月获得FDA批准。Sparks博士表示："最近FDA批准斯帕森坦提供了通过内皮素系统的额外靶向治疗——这是已知在IgA肾病中被激活的通路。"

斯帕森坦通过修改后的意向治疗（ITT）分析获得批准，该分析评估了所有参与者，包括那些停止治疗的参与者。与血管紧张素II受体阻滞剂厄贝沙坦（irbesartan）相比，斯帕森坦从基线到第110周的eGFR下降率较慢（平均eGFR斜率-3.0 mL/min/1.73 m²/年对比-4.2 mL/min/1.73 m²/年，相应的治疗效果统计学显著，为1.2 mL/min/1.73 m²/年）。此外，36周时的中期分析显示，斯帕森坦的蛋白尿减少了49.8%，而厄贝沙坦治疗组的蛋白尿减少了15.1%。

然而，由于存在肝毒性风险，斯帕森坦只能通过风险评估和缓解策略（REMS）计划Filspari REMS获得——该计划包括每3个月监测一次肝酶。制药公司Travere Therapeutics指出，FDA已移除了胚胎-胎儿毒性REMS监测。

伊普可泮

2024年8月，伊普可泮基于3期APPLAUSE-IgAN试验的中期分析获得了FDA加速批准。在9个月时，与安慰剂相比，伊普可泮将蛋白尿减少了38.3%。

在此批准之后，诺华（Novartis）于2025年10月宣布，伊普可泮达到了其3期主要终点，即延缓IgAN成人患者的肾功能下降。在2年研究中，与安慰剂相比，伊普可泮的基线eGFR差异为3.02 mL/min/1.73 m²/年（调整后P < 0.001），这意味着肾功能下降速度减慢了49.3%。他们还发现，与安慰剂相比，伊普可泮与复合肾脏事件发生率降低43%相关（风险比为0.57）。此外，40.7%的干预组达到了他们的蛋白尿目标，而安慰剂组为23.7%。他们计划在今年晚些时候向FDA提交这些数据。

伊普可泮通过结合因子B靶向补体替代通路。研究表明，补体激活在IgAN发病机制中起着重要作用，而补体替代通路是补体级联反应的主要激活剂——负责C3补体在肾小球系膜中的沉积（在71-100%的IgAN患者中可见）。因此，阻断级联激活中涉及的不同通路的补体靶向治疗可能会减缓疾病进展。

Sparks博士提到，伊普可泮治疗的最佳使用和持续时间仍是积极讨论的主题。"虽然理想的治疗持续时间尚未确定，但在急性疾病阶段使用补体抑制可能是合理的，可能持续3-4个月，在用包膜生物体免疫后，"他说。

Sparks博士指出，补体抑制剂可能在疾病进展高风险患者中发挥重要作用，特别是那些免疫复合物沉积明显的患者。他补充说，这些进展凸显了针对IgAN患者优化治疗的个性化治疗策略和持续研究的重要性。

阿曲生坦（Vanrafia）

2025年4月，阿曲生坦（一种口服选择性内皮素A型受体拮抗剂）获得了FDA加速批准，用于减少有疾病进展风险的原发性IgAN成人的蛋白尿。这一初步批准基于3期ALIGN研究的预先指定中期分析。

在预先指定的中期分析中，前270名受试者从基线到第36周的UPCR比率几何平均变化，阿曲生坦为-38.1%，而安慰剂为-3.1%，相应的组间几何平均差异为-36.1个百分点（P < 0.001）。该分析包括在筛选前12周接受最大耐受剂量的血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素II受体阻滞剂（ARB）的活检确诊IgAN成人。然而，一些无法耐受ACE或ARB治疗的个体也被纳入，占总人群不到5%。

值得注意的是，2026年2月，诺华宣布了ALIGN研究的最终结果，指出在第136周（研究结束4周后），阿曲生坦与安慰剂相比，基线eGFR差异为2.39 mL/min/1.73 m²，P值为0.057（未达到统计学显著性）。与安慰剂相比，在第132周（2.5年）时，基线eGFR变化为2.59 mL/min/1.73 m²（名义双侧P = 0.039）。制造商计划寻求完全FDA批准，尽管略低于统计学显著性阈值。

西贝普利单抗（Voyxact）

西贝普利单抗于2025年11月获得FDA加速批准，用于减少有疾病进展风险的IgAN成人的蛋白尿。西贝普利单抗是一种皮下注射药物，每4周自我给药一次，是FDA批准的首个用于IgAN管理的A-增殖诱导配体（APRIL）抑制剂。该疗法是一种人源化单克隆抗体。

在构成FDA加速批准基础的VISIONARY 3期中期分析中，与安慰剂相比，西贝普利单抗在9个月时的UPCR比率平均变化为-50.2%，而安慰剂组则增加了2.1%，这一结果对应的安慰剂校正治疗效果为51.2%（P < .0001）。

试验中最常见的副作用是上呼吸道感染和注射部位反应。调查西贝普利单抗是否能在24个月内保持肾功能（通过eGFR评估）的3期研究的最终结果预计将于今年晚些时候公布。

表一：IgA肾病治疗在研药物

IgAN管理中的未满足需求

目前，治疗由蛋白尿和eGFR水平指导，这些指标是非特异性的。需要可靠的非侵入性生物标志物来监测疾病进展、检测复发的早期迹象并为个性化治疗计划提供信息。

Rovin博士指出，另一个差距是IgAN试验中缺乏同时进行的活检。"到目前为止，所有临床试验（包括正在进行的）都使用了IgAN的历史诊断，因此患者在试验中没有同时进行肾脏活检，"他说。"事实上，大多数试验的活检都超过了一年。这使得很难理解IgAN的新药物在做什么以及如何最好地将新药物针对个体的IgAN。"

"将活检特征与药物反应配对可以深入了解药物在肾脏疾病中的作用方式以及哪些患者可能从特定药物或药物类别中获益最多。对我来说，这是IgAN管理中最紧迫的未满足需求，"他说。

披露：Rovin博士报告称，他为多家开发IgAN疗法的公司（包括诺华、Travere、Calliditis、Vera、Vertex和Alexion）进行临床试验设计和解释工作。他还参与了一些已批准药物的IgAN临床试验，包括PROTECT和NefIgArd试验。

Sparks博士声明不存在利益冲突。

本文于2026年4月30日更新，增加了阿曲生坦和西贝普利单抗的详细信息。

本文最初发表于2025年1月9日，最近一次更新为2026年4月30日。

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