基于AI的药物开发商Insilico Medicine今日宣布，计划将其主要候选药物ISM001-055推进到可能的关键研究中，此前该药物在二期a阶段试验中产生了积极的初步结果，显示患者在给药12周后的用力肺活量（FVC）有所改善[Andrzej Wojcicki/Science Photo Library/Getty Images]。
Insilico Medicine表示，其主要项目ISM001-055在二期a阶段试验中取得了积极结果，包括在给药12周后患者的FVC有所改善。初步数据显示，ISM001-055在特发性肺纤维化（IPF）患者中表现出令人鼓舞的临床疗效。该药物还显示出良好的安全性和耐受性，具有有利的药代动力学（PK）特征。
据Insilico称，随机分配到ISM001-055组的患者在整个试验期间的所有剂量下均显示出剂量依赖性的肺功能改善。所有剂量的药物都显示FVC有所改善，其中最高剂量60毫克每日一次（QD）的患者基线平均FVC改善了98.4毫升，而安慰剂组患者的FVC从基线平均下降了62.3毫升。
ISM001-055组患者在预测用力肺活量（ppFVC）方面也显示出剂量依赖性的趋势，最高剂量60毫克QD组的患者基线平均ppFVC改善了3.05%，而安慰剂组患者的ppFVC从基线平均下降了1.84%。
Insilico表示，该研究的完整数据将在即将召开的医学会议上公布，并在医学期刊上发表。
“我们将很快与监管机构讨论这些令人鼓舞的结果，并将寻求在IPF患者中进行ISM001-055的关键试验。”Insilico创始人兼联合首席执行官Alex Zhavoronkov博士告诉《GEN Edge》。
关键试验将是一项全球二期b阶段研究，预计每个组将招募90名患者，总计约270名患者，并评估ISM001-055通过更长的治疗周期。公司将在与监管机构讨论后确认具体数字。
潜在的关键全球二期b阶段试验可能在2025年下半年开始，Zhavoronkov表示。
新副总裁负责ISM001-055
继续推进ISM001-055的临床试验将是Insilico新任命的副总裁的职责。
公司任命Carol Satler博士担任临床开发副总裁，负责推进非肿瘤项目的开发。Satler是一位拥有超过20年成功临床开发经验的医师高管，最近担任Respira Therapeutics的首席医疗官，专注于与ISM-001-055密切相关的肺部靶向疗法。
此前，Satler曾在辉瑞、赛诺菲、拜耳、武田/千禧、Puretech Health和吉利德等公司任职。她在多个年销售额超过10亿美元的重磅药物的上市和商业化中发挥了关键作用，包括Plavix®（氯吡格雷）、Lipitor®（阿托伐他汀钙）、Lovenox®（依诺肝素钠）、Norvasc®（氨氯地平）、Velcade®（硼替佐米）、Avapro®/Avalide®（厄贝沙坦）和Letairis®（安布森坦）。
“在她的领导下，我们旨在扩大临床阶段的非肿瘤管线，并通过利用AI实现更高效和有效的结果，加速新型药物的开发，从而彻底改变治疗格局。”Zhavoronkov说。
发布的数据来自Insilico在中国21个地点进行的ISM001-055二期a阶段试验。“由于中国庞大的IPF患者群体和极其高效的患者入组过程，二期a阶段试验在中国进行。”Zhavoronkov表示。
这项双盲、安慰剂对照试验招募了71名IPF患者，他们被随机分配接受安慰剂、30毫克每日一次（QD）、30毫克每日两次（BID）或60毫克QD，为期12周。
二期a阶段试验还显示，在高剂量组患者的生活中质量（QoL）和功能测量方面有所改善，通过Leicester咳嗽问卷（LCQ）评分从第0周到第12周的变化来评估。随机分配到60毫克QD组的患者在第12周时LCQ总评分比安慰剂组提高了两个有意义的点。接受其他两种剂量（30毫克QD和30毫克BID）的患者未显示有意义的改善，Insilico补充道。
“我对ISM001-055在IPF患者中观察到的积极结果印象深刻，特别是FVC的令人鼓舞的改善。这不仅反映了ISM001-055减缓疾病进展的潜力，还表明它可能具有停止甚至逆转疾病的能力。”北京协和医学院教授、二期a阶段试验的主要研究者Zuojun Xu博士表示。
美国试验正在招募患者
除了在中国进行的二期a阶段试验外，Insilico还在美国进行ISM001-055的二期a阶段试验（NCT05975983），目前正在进行患者招募。该研究预计总共招募60名患者，并于2026年2月完成主要研究。
“随着中国二期a阶段试验的积极结果，美国的招募有可能加快。”Zhavoronkov表示。
ISM001-055是一种内部开发的候选药物，使用生成式AI开发。该药物旨在通过靶向Traf2-和NCK-相互作用激酶（TNIK）来治疗IPF，TNIK是一种丝裂原活化蛋白激酶，其激活在包括纤维化发展所需的信号传导途径在内的细胞过程中起关键作用。
今年3月在《自然生物技术》杂志上发表的一篇论文中，由Zhavoronkov领导的30名研究人员详细介绍了如何使用生成式AI发现INS018_055，新靶点由Insilico的目标识别引擎PandaOmics发现，新分子结构由其生成化学引擎Chemistry42设计。这两个都是公司AI平台Pharma.AI内的特定功能平台。
ISM001-055是Insilico首个完全自主的项目，使用AI识别新靶点并通过Pharma.AI生成新小分子。Insilico去年获得了FDA授予的第一个AI药物孤儿药资格。
Zhavoronkov及其同事的研究表明，TNIK调节已知导致IPF和其他纤维化条件发展的主要信号通路，包括通过激活促纤维化c-JUN通路、作为RAP2效应子调节细胞扩散以及通过直接与LCF-LF复合物和TCF在肠上皮细胞中的相互作用介导WNT信号轴。TNIK还被确定与IPF相关基因紧密相连，包括TGFB1、FGF、FLT1、KDR等。
“我们的互作组社区透明度分析进一步强调了这种因果关系，揭示了TNIK抑制与纤维化进展中重要的多种生物学过程的联系，如焦点粘附信号、肌成纤维细胞分化和间充质细胞迁移。”Zhavoronkov表示。
今年6月，Zhavoronkov及其同事在《药理科学趋势》杂志上发表了一项研究，详细介绍了TNIK抑制如何还能治疗包括某些癌症、代谢紊乱和神经功能在内的衰老相关疾病。“TNIK信号似乎集中在衰老的四个关键标志上：细胞衰老、营养感应失调、慢性炎症和细胞间通讯改变。TNIK在这些过程中的贡献使其成为衰老相关病理的可能参与者。”Zhavoronkov及其同事总结道，“一个有趣的假设是，TNIK失调是否是衰老过程本身的一部分，还是其结果。”
Zhavoronkov表示，Insilico目前正在对TNIK进行肾纤维化的临床前IND启用研究，以及针对IPF的可吸入配方的ISM001-055。然而，公司目前对其在对抗癌症和代谢疾病方面的TNIK研究保密。
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