对导致新冠疾病的病毒内部关键酶的最详细观察可能带来更有效的治疗方法。核苷酸类似物是一种常见的抗病毒药物，它们模仿病毒用于复制的遗传物质，本质上诱使病毒将有缺陷的构建模块整合到新复制的病毒中。许多核苷酸类似物对抗SARS-CoV-2（导致新冠的病毒）的效果不如预期，因为冠状病毒携带一种能够识别并移除其RNA中遗传错误的酶——一种被称为外切核糖核酸酶(ExoN)的"校对酶"。
由爱荷华州立大学Roy J. Carver生物化学、生物物理学和分子生物学系助理教授杨阳领导的研究团队，利用冷冻电子显微镜(cryo-EM)生成的图像，观察了ExoN与含有瑞德西韦、索非布韦和bemnifosbuvir等抗病毒药物的RNA之间的相互作用。
杨阳表示："这些原子快照为我们提供了大量见解，揭示了哪些功能基团在相互作用，以及什么样的修改可以使这些治疗方法更加有效。"
放大观察
杨阳表示，支撑这项研究的冷冻电子显微镜图像——最近发表在《自然通讯》和《美国国家科学院院刊》上的文章中描述——达到了2.4埃的分辨率，创下ExoN的新纪录。1埃等于一亿分之一厘米。大多数原子的宽度为1至3埃。
这些研究建立在杨阳实验室先前研究的基础上，依赖于他优化冷冻电子显微镜的新方法。这种强大的成像技术通过快速冷冻生物样本创建原子尺度的3D图像，形成无晶体的薄冰片，用电子束进行分析。使用冷冻电子显微镜的科学家们不断改进工作流程，以获得更清晰的放大效果。
他说："就硬件而言，我们几年前使用的显微镜与现在使用的显微镜基本相同。由于我们在冷冻电子显微镜样品制备方法上做出了重大改进，我们看到了分辨率的显著提升。"
杨阳表示，研究中使用的图像来自三个联邦资助的冷冻电子显微镜中心之一，这些中心拥有美国最强大的仪器。但完善协议的大部分测试来自与爱荷华州立大学冷冻电子显微镜设施的合作。
"这需要大量的尝试和错误，"他说。
更近距离观察提示策略
这种新级别的细节使杨阳的团队能够绘制核苷酸类似物抗病毒药物如何改变病毒RNA的结合动力学，使其更容易从复制酶上脱离并吸引校对ExoN。杨阳表示，更好地理解分子机制对于克服这种此消彼长的关系至关重要。
"这为我们指明了明确的方向，"他说。
他表示，一个潜在的解决方案是修改核苷酸类似物，使其产生的错误RNA由于修饰核苷酸的形状不兼容而无法被ExoN识别。另一个选择是增加与ExoN的结合，同时重塑校对酶，将其锁定在无法执行正常功能的非活性形式。
杨阳表示，他的实验室还在研究其他类型的商用核苷酸类似物治疗，寻找ExoN抗性的迹象。找到一种更能抵抗校对的现有药物可能是改善新冠抗病毒治疗武器库的更快途径。
"如果我们走上设计全新一代核苷酸类似物的道路，我们仍然有很多需要测试的，"他说。
出版详情
刘畅等，《SARS-CoV-2对基于核苷酸类似物的抗病毒药物的抵抗机制》，《自然通讯》(2026)。DOI: 10.1038/s41467-026-68304-8
杨阳等，《SARS-CoV-2校对酶介导的对瑞德西韦的抵抗分子基础》，《美国国家科学院院刊》(2025)。DOI: 10.1073/pnas.2519755122
期刊信息：《美国国家科学院院刊》、《自然通讯》
由爱荷华州立大学提供
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