微胶质细胞——大脑中的常驻免疫细胞——随着年龄增长会积累癌基因驱动突变。这些突变不会表现为癌症，反而可能驱动阿尔茨海默病（AD）的发展。
所有细胞随着时间推移都会积累体细胞突变。调控细胞增殖和适应性的基因中发生的体细胞突变可导致克隆扩增，这是癌症的主要成因之一。克隆性造血（即血液细胞的扩增）随年龄增长而变得更加普遍，并与血液癌症相关联。
癌症驱动基因变异在阿尔茨海默病大脑中更为丰富
在这项新研究中，研究人员评估了大脑中的体细胞癌驱动变异是否与阿尔茨海默病相关。他们对190名阿尔茨海默病患者和121名年龄匹配的健康对照者的前额叶皮层样本中149个癌症驱动基因进行了测序。
研究人员观察到，在阿尔茨海默病和健康样本中，体细胞变异的数量都随年龄增加。而在阿尔茨海默病患者的样本中，癌症驱动基因的体细胞单核苷酸多态性（sSNVs）显著增多。
癌症驱动基因可分为两类：当被激活时促进细胞增殖的癌基因，以及在失活时允许增殖的肿瘤抑制基因。研究人员发现肿瘤抑制基因中的sSNVs负担更大，并确定了五个最常积累突变的基因——TET2、ASXL1、KMT2D、ATRX和CBL。
研究人员还证实，与克隆性造血相关的基因在阿尔茨海默病样本中携带更多突变，并在控制年龄、性别和APOE4基因型等混杂因素后，确定了这些变异与阿尔茨海默病风险之间的显著正相关。
微胶质细胞在阿尔茨海默病中起关键作用
阿尔茨海默病的特征是神经炎症（由异常反应性微胶质细胞介导）以及有毒tau蛋白和淀粉样蛋白聚集体的堆积。
在衰老和神经退行过程中，血脑屏障减弱，使单核细胞能够侵入大脑，在那里它们分化成类似微胶质细胞的细胞。这些细胞在转录和功能上与常驻微胶质细胞无法区分。研究人员假设阿尔茨海默病大脑中的微胶质细胞和类似微胶质细胞可能携带癌症驱动基因的突变。
与其他脑细胞类型相比，微胶质细胞和类似微胶质细胞在克隆性造血相关基因以及癌症驱动基因中携带更多变异。对携带这些变异的细胞进行表观遗传学和转录组学分析，揭示了先前与神经退行性变相关的增殖和促炎特征。
"我们发现，从某种程度上说，阿尔茨海默病有点像癌症——由驱动淋巴瘤和白血病等血液癌症的相同突变驱动，"领导这项新研究的克里斯托弗·沃尔什博士表示。
阿尔茨海默病发病机制的新机制
由于阿尔茨海默病中微胶质细胞和类似微胶质细胞中的癌症和克隆性造血相关突变与血液癌症相关，研究团队对阿尔茨海默病患者的血液样本进行了测序。结果发现，血液细胞携带相同的癌症突变。
"这是一个真正意想不到的发现，表明阿尔茨海默病发病机制存在一种全新的机制，"该研究合作者黄越（August）博士表示。"这些发现意味着，携带癌症突变的血液免疫细胞可能进入大脑并促进疾病发展。"
研究人员提出，在阿尔茨海默病发展过程中，当蛋白质聚集时，微胶质细胞被触发增殖以清除废物。源自外周单核细胞并携带癌症相关突变的微胶质样细胞具有选择性适应优势，因此它们很可能发生克隆扩增并占主导地位。
然而，相同的适应优势促进了炎症，创造了一个更具敌意的环境，对周围神经元造成压力，导致神经元丧失和阿尔茨海默病的发病。
为阿尔茨海默病开辟治疗和诊断新途径
针对癌症相关基因的已识别突变可能提供一种筛查个体并确定他们是否具有高风险发展阿尔茨海默病的方法。
"由于在活体患者中难以获取脑组织，可以开发使用血液样本的基因筛查来测试一个人是否携带这些突变，以及是否有更高的发展阿尔茨海默病风险，"同样为这项工作做出贡献的李恩静（Alice）博士表示。
通过确定体细胞癌驱动突变在阿尔茨海默病发病机制中的潜在作用，这项研究为补充专注于淀粉样蛋白和tau蛋白的研究工作开辟了药物发现的新途径。
"我们有很多抗击癌症的药物，其中一些可能对阿尔茨海默病具有治疗价值，"沃尔什表示。
特别值得关注的是针对在致病性微胶质细胞和微胶质样细胞中频繁突变的基因的药物：TET2、ASXL1、KMT2D、ATRX和CBL。
靶向这些基因可能抑制致病性微胶质细胞的扩增，从而减缓神经退行性变。
参考文献：Huang AY, Zhou Z, Talukdar M, et al. Somatic cancer variants enriched in Alzheimer's disease microglia-like cells drive inflammatory and proliferative states. Cell. 2026. doi: 10.1016/j.cell.2026.03.040
本文是波士顿儿童医院发布的一份新闻稿的改写版本。内容已根据篇幅和内容进行编辑。
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