加州大学圣地亚哥分校的科学家们发现了基因突变如何导致一组罕见的遗传性神经肌肉疾病，并确定了有望纠正这些问题的新策略，包括一种现有抗抑郁药的潜在新用途。
这项发表在《自然》杂志上的研究首次揭示了先天性肌无力综合征(CMS)的结构机制，这是一组削弱神经与肌肉之间通信的遗传性疾病。研究结果为开发针对每位患者所携带特定基因突变的精准药物提供了路线图。
CMS从出生或幼儿期就会影响儿童，可能导致严重的肌肉无力、行走困难、呼吸受损，在最严重的情况下，甚至会导致瘫痪或死亡。尽管医生们早就知道不同的突变以不同方式破坏肌肉信号传导，但这些突变如何改变负责肌肉收缩的分子机制一直是个谜。
研究团队使用冷冻电子显微镜(cryo-EM)、电生理学和化学生物学来研究人类乙酰胆碱受体——将神经信号转化为肌肉收缩的蛋白质。通过确定12种致病受体变体的高分辨率结构，研究人员能够准确观察基因突变如何破坏神经与肌肉之间的这种基本通信。
"几十年来，我们一直知道哪些突变导致这些疾病，但确切地说不清它们如何损害受体，也不知道为什么某些药物对一些患者有效而对另一些患者无效。通过近乎原子分辨率可视化这些受体，我们现在可以解释突变如何破坏其功能，并开始设计针对潜在分子缺陷的治疗方法。"
Ryan Hibbs，资深作者，加州大学圣地亚哥分校生物科学学院神经生物学系教授兼系主任
研究团队发现，CMS的两种主要形式是通过根本不同的机制产生的。
在一种称为"快通道"CMS的形式中，突变阻止受体在神经递质乙酰胆碱结合时有效打开。研究人员发现了一个先前未知的药物结合口袋，可以使用正变构调节剂部分恢复受体功能——这些化合物能增强受体活性而不直接激活它。
重要的是，不同的调节剂对不同患者的突变效果更好，这表明未来的治疗可以根据个人的基因诊断进行个性化定制。
"我们的结果表明，可能不会有一种对所有患者都有效的单一药物，"Hibbs说。"相反，不同的突变有不同的反应，这为这些疾病的精准医学方法打开了大门。"
研究人员还研究了"慢通道"CMS，其中突变导致受体保持开放时间过长，随着时间的推移损害神经肌肉接头。该研究准确揭示了两种当前治疗方法——奎尼丁和氟西汀——如何阻断缺陷受体。
随后，研究团队调查了另一种有希望的治疗候选药物：瑞波西汀，一种已在多个国家获批的抗抑郁药。他们发现瑞波西汀选择性地抑制导致慢通道疾病的异常受体活性，使其成为未来临床评估的有希望的候选药物。由于瑞波西汀已经为治疗抑郁症进行了广泛的安全性测试，将其重新用于CMS可能会加速新治疗方法的研发进程。
除了确定治疗机会外，这项工作还建立了基本原理，解释了数十种致病突变如何影响受体功能。
"与其一次研究一种突变，我们已经揭示了解释两类先天性肌无力综合征的共同机制，"Hibbs实验室的博士后研究员、第一作者Huanhuan Li说。"这为我们理解新发现的患者突变和未来设计更好的治疗方法提供了一个框架。"
该研究还强调了结构生物学在精准医学中日益增长的作用。研究人员将冷冻电子显微镜(cryo-EM)——一种将生物样本快速冷冻以捕捉分子天然形状的技术——与受体活性的功能测量相结合。这些方法共同使研究团队能够直接观察突变如何改变蛋白质结构以及候选药物如何恢复正常功能。
大部分结构工作是在加州大学圣地亚哥分校的Goeddel Family Technology Sandbox中完成的，这是一个先进设施，为研究人员提供下一代成像技术(包括冷冻电子显微镜)的使用权限，以加速生命科学领域的发现。
除了Li和Hibbs外，加州大学圣地亚哥分校神经生物学系的工作人员科学家、合著者Jinfeng Teng进行了关键的电生理实验，帮助解释了候选药物如何挽救或抑制突变受体。梅奥诊所(Mayo Clinic)的合作者贡献了受体生理学方面的专业知识，而加州大学旧金山分校的研究人员合成了实验化合物。
该研究得到了美国国立卫生研究院(NS031744、NS120496和NS130831)、美国重症肌无力基金会和美国心脏协会(25POST1378255)的支持。
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