当你坐在医生的检查室里，如果医生告诉你“对于慢性病来说，遗传因素并不重要”，你可能会感到惊讶。她继续说，“一个人的生活方式、饮食习惯以及运动量决定了他们是否会患上心脏病。”
作为研究疾病遗传学的研究人员，我并不完全同意这一观点——生活方式因素确实在决定谁会得病、谁不会得病方面起着重要作用，但它们并不是全部的故事。自2003年科学家绘制出人类基因组图谱以来，研究人员发现遗传因素也在一个人的疾病风险中扮演了重要角色。
专注于估算疾病遗传性的研究——即遗传差异解释疾病风险差异的程度——通常将很大一部分疾病变异归因于遗传因素。全基因组范围内的突变似乎在诸如2型糖尿病（约17%可遗传）和精神分裂症（约80%可遗传）等疾病中发挥作用。与泰-萨克斯病或囊性纤维化等单基因突变引起的疾病不同，慢性疾病往往是多基因的，意味着它们受到整个基因组中多个基因突变的影响。
每种复杂的疾病都有遗传和环境风险因素。由于技术挑战和缺乏大规模统一的数据集，大多数研究人员分别研究这些因素。尽管一些研究人员已经开发出克服这些挑战的技术，但这些技术尚未应用于全面的疾病和环境暴露数据集。
在我们最近发表的研究中，我和我的同事Alkes Price开发了工具，利用新可用的数据集来量化遗传和环境风险因素对疾病生物学基础的联合效应。
阿司匹林、遗传和结肠癌
为了说明基因-环境相互作用对疾病的影响，让我们以阿司匹林使用和结肠癌为例。
2001年，弗雷德·哈钦森癌症研究中心的研究人员正在研究定期服用阿司匹林如何降低结肠癌的风险。他们想知道那些减慢身体分解阿司匹林速度的基因突变——这意味着阿司匹林在体内的水平会保持较高更长时间——是否可能增加阿司匹林对结肠癌的保护效果。他们的假设是正确的：只有代谢阿司匹林较慢的患者才表现出结肠癌风险降低的现象，这表明药物的有效性取决于个体的遗传背景。
这就提出了一个问题：遗传变异和不同组合的环境暴露（如患者正在服用的药物）如何影响个人的疾病风险以及治疗对其的有效性？
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结肠癌和阿司匹林的基因-环境相互作用是不寻常的。它涉及一个在基因组中单一位置的突变，该突变对结肠癌风险有显著影响。过去25年的遗传学研究表明，这类大效应突变是罕见的。
例如，一项分析发现，遗传变异对身高的平均影响仅为0.14毫米。相反，通常有数百个变异，每个变异对个人的疾病风险有小但累积的影响，使其难以被发现。
那么，研究人员如何检测这些在基因组数百个位置上的小基因-环境相互作用呢？
多基因基因-环境相互作用
我们首先寻找基因变异在整个基因组中对一个人的生物学特性在不同环境下的不同影响的情况。与其试图一次检测每个遗传变异的小影响，我们汇总了整个基因组的数据，将这些小的个体效应转化为大的全基因组效应。
利用英国生物银行（UK Biobank）的数据——这是一个包含约50万人的遗传和健康数据的大型数据库——我们估计了数百万遗传变异对33种复杂特征和疾病（如身高和哮喘）的影响。我们将人们根据环境暴露（如空气污染、吸烟和饮食模式）分组。最后，我们开发了统计测试来研究这些暴露如何影响遗传对疾病风险和生物标志物水平的影响。
我们发现了三种类型的基因-环境相互作用。
首先，我们发现了19对复杂特征和环境暴露受到全基因组遗传变异的影响。例如，吸烟者和非吸烟者的白细胞计数受遗传变异的影响不同。当我们比较两组之间的遗传变异效应时，基因-环境相互作用的强度表明吸烟改变了遗传对白细胞计数的影响方式。
其次，我们寻找了环境变化导致遗传性状变异的情况。换句话说，不是某些遗传变异在不同环境中具有不同的效应，而是所有遗传变异在某些环境中都变得更强烈。例如，我们发现身体活动最强的人群中，体质指数（体重与身高的比例）的遗传性增加了5%。这意味着遗传因素在你的活动量越大时，在BMI中起的作用越大。我们找到了28对这样的特征-环境配对，包括高密度脂蛋白胆固醇水平和酒精消费，以及神经质和自我报告的失眠。
第三，我们寻找了一种称为比例或联合放大**的基因-环境相互作用类型。在这种情况下，随着环境暴露的增加，遗传效应也会增加，反之亦然。这导致遗传和环境效应在某一特征上达到相对平衡。例如，随着自我报告看电视时间的增加，腰臀比的遗传和环境变异都会增加。这可能反映了与看电视时间相关的其他行为（如减少体育锻炼）的影响。我们找到了15对这样的特征-环境配对，包括肺活量和吸烟，以及血糖水平和酒精消费。
我们还寻找了生物性别而非环境暴露影响基因相互作用的情况。先前的研究已经证明了这些基因-性别相互作用的存在，我们还发现了生物性别对所有三种基因-环境相互作用的影响的额外证据。例如，我们发现神经质的遗传效应在性别间有所不同。
最后，我们还发现多种类型的基因-环境相互作用可以影响同一特征。例如，收缩压的遗传效应随性别而异，表明某些遗传变异在男性和女性中的效应不同。
新的基因-环境模型
我们如何理解这些不同的基因-环境相互作用类型？我们认为它们可以帮助研究人员更好地理解从遗传和环境风险到疾病的潜在生物机制，以及遗传变异如何导致个体之间的疾病风险差异。
执行相同功能的基因共同构成一个称为通路的单元。例如，我们可以将参与制造血红素（红细胞中携带氧气的成分）的基因集体视为血红素合成通路的一部分。体内循环的血红素数量会影响其他生物过程，包括可能导致贫血和癌症的过程。我们的模型表明，环境暴露修改了这些通路的不同部分，这可能解释了为什么我们看到了不同类型基因-环境相互作用的原因。
未来，这些发现可能会导致基于个人基因组的个性化治疗。例如，临床医生可能有一天能够判断某人是通过服用减肥药物还是通过锻炼来降低患心脏病的风险。
我们的结果表明，研究基因-环境相互作用不仅可以告诉研究人员哪些遗传和环境因素会增加患病风险，还可以揭示身体内出现问题的地方。
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