每年大约有5,000名美国人患上肌萎缩侧索硬化症（ALS）。根据疾病控制和预防中心的数据，患者在确诊后平均只能存活2到5年。这种快速进展的神经退行性疾病会导致大脑和脊髓中的神经元死亡，从而引发肌肉无力、呼吸衰竭和痴呆。尽管该病具有毁灭性，但对其最初触发运动神经元退化的机制知之甚少。
现在，加州大学圣地亚哥分校的研究人员及其同事报告称，他们已经确定了一个关键通路，该通路在疾病早期阶段引发神经退行性病变。这一发现可能导致开发出能够在重大损害发生前预防或延缓ALS进展的疗法。该研究于2024年10月31日发表在《神经元》杂志上。
一种名为TDP-43的蛋白质通常位于运动神经元的细胞核中，调节细胞功能所需的基因表达。研究表明，当TDP-43在细胞核外的细胞质中积累时，这是ALS的典型标志。然而，这种蛋白质如何最终出现在错误的位置，导致神经元退化，一直是研究人员的难题。
“当你看到ALS患者时，TDP-43蛋白已经在细胞质中聚集，这就像事故现场所有车辆都已相撞，但这并不是最初的事件。”加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系教授、RNA技术与治疗中心及Sanford干细胞研究所创新中心主任Gene Yeo博士解释道。
追溯导致“事故”的事件，Yeo解释说，另一种通常存在于细胞质中的蛋白质CHMP7在细胞核中积累，引发了一系列最终导致运动神经元退化的事件。但究竟是什么导致CHMP7首先在细胞核中积累呢？
Yeo和他的团队筛选了可能影响CHMP7在细胞核中积累的RNA结合蛋白。这产生了55种蛋白质，其中23种与ALS病理生成有关联。抑制这些蛋白质中几种的产生导致CHMP7在细胞核中的增加。进一步使用来自ALS患者诱导多能干细胞生成的运动神经元进行实验，结果令人惊讶地发现，耗尽其中一个名为SmD1的RNA剪接相关蛋白（此前未被发现会影响CHMP7水平），导致其在细胞核中的最大积累。
CHMP7在细胞核中的积累会损伤核孔蛋白，Yeo将其比作分隔细胞核和细胞质的膜上的微小门户，负责蛋白质和RNA在这两个细胞空间之间的移动。功能失调的核孔蛋白允许TDP-43离开细胞核并在细胞质中积累。一旦进入细胞质，这种蛋白质就无法再监管神经元正常功能所需的基因表达程序。
然而，当研究人员提高细胞中SmD1的表达时，CHMP7恢复到了其通常位于细胞质中的位置，保持了核孔的完整性，使TDP-43留在细胞核中，从而避免了运动神经元的退化。
“实际上可以修复CHMP7蛋白的定位，因此所有下游效应都可以得到修复。”该研究的第一作者Norah Al-Azzam表示，她曾是Yeo实验室的神经科学学生，于2024年春季获得博士学位。
此外，SmD1蛋白是SMN复合体的一部分。SMN功能障碍与另一种神经退行性疾病——脊髓性肌萎缩症有关。
“我们很感兴趣，因为脊髓性肌萎缩症已经有治疗方法。”Yeo说。“其中一种药物risdiplam是一种小分子化合物，可以增强SMN2基因的剪接和表达，而SMN2基因与在ALS中功能失调的SMN1基因密切相关。”
这暗示着使用risdiplam提高SMN水平可能防止ALS发展到最早期阶段。
“并不是所有的神经元同时死亡。”Yeo说。“一些神经元先死，然后扩散到其他神经元。也许一旦出现症状，我们就可以治疗患者，以防止其余神经元崩溃，并希望停止ALS的进展。”
研究人员认为，SMN复合体可能在ALS的发病机制中发挥关键作用，但需要进一步研究。下一步将是筹集资金，在动物模型和其他遗传模型中继续研究，并最终测试risdiplam或其他化合物在阻止ALS进展方面的有效性。
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