雌性冈比亚按蚊携带疟疾寄生虫。来源：詹姆斯·D·加萨尼，公共领域，维基共享资源
疟疾仍然是全球最具破坏性的传染病之一，每年导致超过50万人死亡。在非洲，这种疾病主要由蚊子携带的寄生虫——恶性疟原虫引起。
当寄生虫侵入人体时，它面临一个充满敌意的环境：高烧、人体免疫系统的攻击以及抗疟药物的压力。然而，它能够存活下来，这要归功于由称为热休克蛋白的“辅助”分子组成的内部防御系统。
其中，一组强大的小型热休克蛋白充当寄生虫的最后一道防线。这些分子像微小的“保镖”，在极端条件下保护寄生虫内部的其他蛋白质免受损害。当能量储备极度低下时，例如在高烧或药物暴露期间，它们就是寄生虫的紧急救援队。
在我的生物化学实验室中，我们正在寻找干扰这些“保镖”的方法。
硕士生弗朗西斯卡·马古姆·蒂莫西和我正在使用先进的蛋白质化学工具，研究寄生虫中发现的三种小型热休克蛋白。它们具有共同的核心结构，但行为不同。
我们发现，这些蛋白可以被化学方式破坏。这标志着疟疾研究的一个令人兴奋的方向。这种方法不是直接杀死寄生虫，而是专注于解除其防御，让其他治疗或人体免疫系统完成工作。
下一步包括寻找能够特异性靶向并禁用这些寄生虫蛋白而不损害人类细胞的小型类药物分子。这将需要先进的计算机建模、实验室测试，最终还需要动物模型研究，以确保该方法既有效又安全。如果成功，这可能会带来一类全新的抗疟药物，其作用方式与当前治疗方法完全不同。鉴于现有药物的耐药性持续增长，这是一个特别重要的目标。
从早期实验室工作到开发出可在人体测试的药物，可能需要大约8到10年，具体取决于候选药物在每个研究阶段的表现。尽管如此，这些热休克蛋白靶点的发现代表了重大进展，并为未来更有效、持久的疟疾控制提供了切实希望。
解密三种蛋白的奥秘
我们在实验室测试的三种蛋白之间发现了明显差异。
其中一种是最强最稳定的，另一种更灵活但稳定性较差，还有一种保护能力最弱。
在压力条件下测试时，所有三种蛋白都充当“分子海绵”，防止其他蛋白聚集在一起。这对寄生虫在发烧期间的生存至关重要。但它们的保护强度各不相同：一种提供了最一致的防御，而另一种则更容易失去结构。
这些发现表明，寄生虫可能依赖于三者之间的团队合作，在压力期间各自承担略有不同的角色。
于是我们提出：植物中发现的天然化合物能否破坏这些“保镖”？我们的团队专注于槲皮素，一种植物性黄酮类化合物。黄酮类化合物是赋予植物鲜艳颜色的化合物之一，例如苹果中的红色、浆果中的紫色或柠檬中的黄色。它们帮助植物抵御阳光、害虫和疾病，在苹果、洋葱和浆果中含量丰富。槲皮素以其抗氧化和抗炎特性而闻名，一些研究已暗示它可能减缓疟疾寄生虫的生长。
当我们将寄生虫蛋白暴露于槲皮素时，观察到显著效果。该化合物使小型热休克蛋白不稳定，改变其形状并降低其保护其他蛋白的能力。简单来说，槲皮素似乎使寄生虫的“保镖”混淆或削弱。
进一步测试证实，槲皮素还在实验室培养中减缓了疟疾寄生虫的生长。当疟疾寄生虫在受控实验室条件下生长并暴露于槲皮素时，它们的繁殖速度比平时更慢，包括对标准药物具有耐药性的菌株。这一点令人鼓舞，因为它表明槲皮素本身，或设计成作用类似但更强的新药物，可能成为未来开发新型抗疟药物的起点。
此外，当寄生虫的能量供应（即ATP，细胞的主要“燃料”）极低时，小型热休克蛋白就会启动。简单来说，当寄生虫接近能量耗尽并面临危险时，这些蛋白充当其最后一道防线。
下一步
我们的发现指向了设计药物的可能性，这些药物可以关闭这些不依赖ATP的辅助蛋白，并在寄生虫最脆弱时精准打击。
尽管槲皮素本身是一种在许多食物中发现的天然化合物，但其效力和稳定性尚不足以用于临床。该团队设想通过化学修饰槲皮素的结构，创造出具有增强活性和更好药物特性的衍生物。
随着全球消除疟疾的努力面临日益增长的药物耐药性挑战，此类创新带来了新的希望。通过将寄生虫自身的生存机制转而对付它自己，科学家可能已经找到了一种微妙而强大的方法，来智胜人类最古老的敌人之一。
【全文结束】
