研究人员破译了决定糖皮质激素受体复杂性的机制。破译糖皮质激素受体（GR）如何通过多个亚基结合形成寡聚体的机制，为开发更具选择性的药物开辟了关键途径。这些新药物可通过调节寡聚化过程，从而最大限度地减少免疫抑制或骨质流失等严重不良反应。该研究由巴塞罗那大学生物化学与分子生物医学系及生物医学研究所（IBUB）研究员埃娃·埃斯特班涅斯-佩尔皮尼亚（Eva Estébanez-Perpiñá）领导，她在巴塞罗那科学园区（PCB）工作。年轻研究员安德烈娅·阿莱格雷-马蒂（Andrea Alegre-Martí）和阿尔巴·希门尼斯-帕尼尼奥（Alba Jiménez-Paniño）（均来自IBUB）是该论文的共同第一作者。
发表在《核酸研究》上的这项研究，是美国国立卫生研究院（NIH）戈登·L·黑格（Gordon L. Hager）团队与巴塞罗那大学化学系及理论与计算化学研究所（IQTCUB）的海梅·鲁比奥（Jaime Rubio）和M·努里娅·佩拉尔塔（M. Núria Peralta）团队广泛国际合作的成果。研究团队还包括巴塞罗那生物医学研究所（IRB Barcelona）质谱与蛋白质组学核心设施、葡萄酒科学研究中心（ICVV-CSIC）、巴伦西亚生物医学研究所（IBV-CSIC）以及布宜诺斯艾利斯大学（阿根廷）的成员。
具有多种构象的柔性蛋白
数十年来，科学界一直认为GR仅以单体或同源二聚体（即受体的一个或两个拷贝）形式发挥作用。本研究突破了传统模型，首次揭示在细胞核内该受体形成更大的寡聚体，主要由四个亚基组成（四聚体）。"糖皮质激素受体调控约20%的人类转录组，对血糖、代谢和抗炎反应的调控至关重要，"埃娃·埃斯特班涅斯-佩尔皮尼亚教授解释道。"事实上，这是我们首次向科学界提出解释GR如何在细胞核内发生关联的连贯机制。这些结果再次证实，通过实验确定蛋白质及其复合物的三维结构具有重要意义。"
这些复合物的形成源于团队发现的特定相互作用，这些作用集中于GR的配体结合域。在2022年的一项研究中，团队发现了亚基间20种不同的关联形式；新研究更进一步，明确了哪些寡聚形式对GR的生理功能最为关键。"GR的活性构象明显不同于其他核受体的传统模型，"研究员兼作者巴勃罗·富恩特斯-普里奥尔（Pablo Fuentes-Prior）（IBUB）表示。"正如我们在2022年发表的成果，其功能单元是一种非经典同源二聚体，通过配体结合域的首个螺旋相互关联。这证实了GR的功能方式与其同源物不同。"
新研究证实，这种基础二聚体对受体的转录功能至关重要，"且作为分子乐高积木的基本单元，构建更复杂的结构。"阿莱格雷-马蒂和希门尼斯-帕尼尼指出："这些结构主要是四聚体，它们才真正代表GR结合DNA时的活性形式。"GR的活性构象在二聚体相互作用表面表现出高度可塑性，这种灵活性使其能够采用更开放或更闭合的多种结构。"这种在不同构象间的振荡，对确保GR协调的转录机制正确运行至关重要，"富恩特斯-普里奥尔表示。
GR如同"分子柔术演员"，具有极强的灵活性，能够采用多种构象并与各种核蛋白结合。特别是，这种复杂性使其结构表征极为困难，迄今为止仅解析出其DNA结合域和配体结合域的孤立结构。为克服这一挑战，本研究整合了结构生物学和分子生物学的尖端技术，包括利用ALBA同步辐射的X射线晶体学、分子动力学模拟、质谱分析、高分辨率荧光显微镜（数量与亮度）以及细胞RNA技术。"这种综合策略对克服研究如此结构复杂蛋白的固有困难至关重要，"研究团队表示，"正因如此，我们得以提出一个详细且连贯的分子机制，阐明驱动糖皮质激素受体多聚化的相互作用。"
影响糖皮质激素受体的突变
GR基因突变可直接改变多聚化过程，导致异常构型和蛋白质功能丧失。乔鲁索综合征（Chrousos syndrome）正是如此，这是一种以糖皮质激素抵抗为特征的罕见疾病，伴有严重的免疫、代谢和生长障碍。该研究增进了对这些突变引发疾病分子机制的认识，并提供了病理变异的综合目录，这些变异主要位于配体结合域表面。与已知致病性的激素结合口袋突变不同，本论文首次解释了配体结合域表面残基突变对糖皮质激素抵抗的影响——此前这一现象尚无明确解释。部分突变削弱二聚体并干扰其形成；而多数突变则增加受体表面疏水性，迫使形成转录活性降低的更大结构（六聚体和八聚体）。
"除自身免疫和炎症性疾病外，这些发现为解决与GR功能障碍相关的疾病开辟了新途径，包括哮喘、库欣综合征和艾迪生病。最终，我们的研究为设计能以空前特异性调节GR功能的精准药物奠定了基础，"研究团队总结道。
安德烈娅·阿莱格雷-马蒂等人，《糖皮质激素受体的多聚化途径》，《核酸研究》（2025）。DOI: 10.1093/nar/gkaf1003
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